自然：为什么老年癌症风险急剧下降

新的研究确定了一些基因，这些基因可以帮助解释为什么肺癌发病率随着年龄的增长而上升，但在75岁之后下降。

肿瘤（人工着色）填充人肺的肺泡。一些证据表明，这些癌症的风险随着年龄的增长而降低。图片来源：Moredun Animal Health Ltd/Science Photo Library

根据两项针对小鼠的研究，成为八旬老人可能会带来意想不到的好处：降低患肺癌的风险1,2.

这些结果以预印本的形式发布在bioRxiv服务器上，突出了可能导致风险下降的特定基因，并揭示了它们与铁代谢之间的惊人联系。这些研究尚未经过同行评审。

这些发现似乎有悖常理：癌症是一种与衰老有关的疾病，许多癌症诊断的可能性在一个人60多岁或70多岁时达到顶峰。但在那之后，许多癌症的发病率神秘地下降了。

“这是我们几十年来的观察结果，”在佛罗里达州坦帕市的H. Lee Moffitt癌症中心和研究所研究衰老和癌症的Ana Gomes说，她没有参与预印本。“但我们真的无法解释为什么会这样。

年龄积累

癌症是由随着时间的推移积累的DNA突变引起的。更长的寿命意味着有更多机会收集产生不受控制生长的流氓癌细胞所必需的突变星座。曾经能够控制肿瘤的免疫反应也可能随着年龄的增长而变得更加温和。

但是，随着年龄的增长，组织的变化也可以通过改变癌细胞的生存环境来阻止肿瘤的生长。例如，较老的肺往往比年轻的肺有更多的疤痕组织。肺细胞的再生能力也变得较差，对不受调节的生长压力的适应能力也较差。“从结构和功能上讲，老年时的环境与年轻时的环境完全不同，”戈麦斯说。

新的肺癌药物延长了生存时间

为了更多地了解衰老如何影响肿瘤生长，加利福尼亚州斯坦福大学的癌症生物学家Emily Shuldiner和她的同事研究了具有致癌突变的小鼠，作者通过基因开关控制了这种突变1.研究小组在年轻和老年小鼠的肺部打开了这些突变基因，发现年轻小鼠的肿瘤比老年小鼠更大，更频繁。

研究人员还在小鼠肿瘤中使用CRISPR-Cas9基因编辑来评估灭活通常抑制肿瘤生长的二十多个基因中的每一个的效果。平均而言，关闭这些基因中的大多数增加了所有年龄小鼠的肿瘤生长速度，但年轻小鼠的肿瘤比老年小鼠的肿瘤更多，而且它们长得更大。这表明一种不同的过程可能正在抑制老年小鼠的癌症。

对肿瘤的铁腕控制

由纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的癌症生物学家庄学谦领导的另一个研究小组发现，衰老会增加小鼠和人类肺细胞中一种名为NUPR1的蛋白质的产生，这种蛋白质会影响铁代谢2.然后，这些细胞表现得好像缺铁一样，限制了它们快速生长的能力，这是癌症的标志。

为了跟进这一发现，研究小组使用CRISPR-Cas9基因编辑使老年小鼠的Nupr1基因失活。它们肺部的铁含量上升，小鼠变得更容易患肿瘤，就像它们的年轻小鼠一样。

作者还发现，80岁以上的人比55岁以下的人肺组织中有更多的NUPR1，这表明这种机制在小鼠和人类之间可能是保守的。

癌症的压力

戈麦斯说，结果很好地表明，衰老可以以预防肿瘤的方式影响肺癌细胞的健康。但她补充说，在人类和这些小鼠中肿瘤的产生方式可能存在重要差异。在人类中，致癌突变通常会逐渐积累，癌症的种子可以在肿瘤被检测到之前几十年就种下了。然而，在小鼠中，当小鼠已经变老时，突然打开致癌基因，从而引发了肿瘤。

肺癌的结果可能不会转化为其他组织的癌症，斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的肿瘤学家和癌症流行病学家塞西莉亚·拉德凯维奇说。“不同的癌症部位之间有很大的不同，因为有不同的生物学驱动因素，”她说。

Radkiewicz发现，在许多癌症中，随着年龄的增长，发病率的明显下降可能是一种人为因素。当她查看尸检过程中发现肿瘤的频率时，这种下降往往消失了3.她说，这表明即使在老年时期，各种癌症的发病率也经常保持不变，但在75岁以上的人群中，癌症的诊断或报告较少。

筛查的利弊

她补充说，肺癌是一个例外：即使考虑到尸检数据，其发病率在老年人中也确实有所下降。

总的来说，这些发现强调了研究老年小鼠癌症的重要性，庄说。她说，这样的研究可能很困难：将老鼠养到老年既昂贵又耗时。但这些结果可以阐明治疗老年人和年轻人癌症的新方法，并突出再生医学的重要目标。

“人们通常认为衰老是不好的，”斯坦福大学的进化生物学家德米特里·彼得罗夫（Dmitri Petrov）说，他与舒尔迪纳一起撰写了预印本。“但是，如果这项工作是正确的，那么老龄化将发挥有益的作用。

doi： https://doi.org/10.1038/d41586-024-02107-z

关键词： 癌症 预印本 风险