世界卒中日｜低剂量利伐沙班可有效预防高龄老年非瓣膜性房颤患者发生脑卒中
发布时间：2024-10-29 21:06 浏览量：1
中国心血管杂志
2024
Chinese Journal of Cardiovascular Medicine本刊为北大《中文核心期刊要目总览》2023年版入编期刊、科技期刊世界影响力指数（WJCI）报告2023收录期刊、中国科技核心期刊、武大（RCCSE）核心期刊，欢迎来稿！
photo by tare
低剂量利伐沙班
在高龄老年非瓣膜性心房颤动患者中的
抗凝疗效观察
Observation of anticoagulant effect of low dose rivaroxaban in senile patients with non-valvular atrial fibrillation
侯鹏 柳建红 周兆欣 赵晨妍 詹秀娥 李春兰
作者单位：730020 兰州，甘肃省第三人民医院心内科、内分泌科
通信作者：李春兰，电子信箱：chll2009@163.com
引用本文：
侯鹏, 柳建红, 周兆欣, 等. 低剂量利伐沙班在高龄老年非瓣膜性心房颤动患者中的抗凝疗效观察[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(4): 325-331. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.04.003.
zhai
摘
yao
要
目的
观察低剂量利伐沙班在高龄老年非瓣膜性心房颤动(房颤)患者中抗凝的有效性和安全性。
方法
回顾性研究。纳入2019年4月至2023年3月在甘肃省第三人民医院住院的321例老年(年龄≥65岁)非瓣膜性房颤患者，分为两组：房颤出血风险评估(HAS-BLED)评分≤2分且年龄65～80岁者为对照组(123例)，给予利伐沙班15 mg/d口服；HAS-BLED评分≥3分且年龄≥80岁者为观察组(198例)，给予利伐沙班10 mg/d口服。平均随访1年，收集患者的血常规、尿便常规、凝血功能、肝肾功能和头颅磁共振成像检查结果，比较抗凝治疗后两组患者血栓栓塞事件发生率(包括新发缺血性脑卒中和外周血栓栓塞)和出血事件发生率(脑出血等)；比较治疗前后两组患者肝肾功能、血小板计数和凝血功能。
结果
治疗后，观察组和对照组分别出现9例和5例脑梗死、3例和2例下肢静脉栓塞，均未发生肺栓塞；两组血栓栓塞事件发生率比较，差异无统计学意义(6.1%比5.7%，χ2＝0.896，P＝0.344)。治疗后，观察组和对照组分别出现3例和2例便潜血阳性、6例和4例皮肤黏膜出血，均未发生脑出血、咯血、血尿和呕血；两组出血事件发生率比较，差异无统计学意义(4.5%比4.9%，χ2＝0.019，P＝0.891)。治疗前后两组患者的血小板计数、凝血功能和肝肾功能均未见明显异常(均为P>0.05)。结论
低剂量(10 mg/d)利伐沙班可有效预防高龄(年龄≥80岁)老年非瓣膜性房颤患者发生脑卒中，而且不增加出血风险和肝肾功能损害。
心房颤动(atrial fibrillation，AF)是临床常见的心律失常之一[1]，是脑卒中的独立危险因素。调查发现，AF患者脑卒中的发生风险比非AF患者增加5倍[2]。我国非瓣膜性心房颤动(non-valvular atrial fibrillation，NVAF)患者脑卒中发生率为24.2%[3]，在1年内增加死亡率和致残率近1倍，复发风险增加4.7倍。随着年龄增长，AF的发生率明显升高。抗凝治疗是预防AF患者发生脑卒中的首要治疗措施。目前，新型口服抗凝药(novel oral anticoagulants，NOACs)已成为AF患者抗凝治疗的首选推荐用药[4]。然而，高龄老年NVAF患者不仅血栓栓塞危险(CHA2DS2-VASc)评分增加，出血风险(HAS-BLED)评分也同时增加，而且高龄老年患者肝肾功能生理性下降，合并多种疾病，如果按照欧洲指南推荐口服利伐沙班20 mg/d抗凝，有可能增加出血风险。已有文献报道，利伐沙班20 mg/d增加了出血事件的发生[5]。为探讨更适合本地区高龄老年NVAF患者利伐沙班的有效治疗剂量，提高其疗效和安全性，开展了此次研究。1 对象和方法
Part.01
研究对象及分组
本研究为回顾性研究。纳入2019年4月至2023年3月在甘肃省第三人民医院住院的321例老年(年龄≥65岁)NVAF患者为研究对象，其中男性143例，女性178例，年龄65～97岁，平均年龄(79.3±7.3)岁。根据HAS-BLED评分和年龄分为两组，在其他治疗的基础上，HAS-BLED评分≤2分且年龄65～80岁者为对照组(123例)，给予利伐沙班15 mg/d口服；HAS-BLED评分≥3分且年龄≥80岁者为观察组(198例)，给予利伐沙班10 mg/d口服抗凝治疗。本研究经甘肃省第三人民医院医学伦理委员会审核批准(伦理批号：SSYLL-06)。
Part.02
纳入及排除标准
1.2.1 纳入标准(1)年龄≥65岁；(2)通过病史、心电图、动态心电图并结合超声心动图等检查结果，确诊为NVAF者，NVAF诊断标准：记录到标准12导联心电图≥10 s或单导联心电图≥30 s没有可识别的P波且RR间期不规则(不伴房室传导阻滞时的心电事件)，且不合并中、重度二尖瓣狭窄(具有需要外科干预的可能性)及机械瓣置换术后的AF[6-7]；(3)参照《老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议(2016)》[7]和《2020欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会心房颤动诊断和管理指南》[8]所提出的血栓栓塞危险(CHA22-VASc)评分标准，评分男性≥1分、女性≥2分者；(4)不存在抗凝禁忌证者；(5)对本研究所用药物均无过敏反应者；(6)临床资料完整、既往病史清晰者；(7)患者及其家属均对本研究表示知情，并自愿签署知情同意书者。1.2.2 排除标准(1)具有出血性疾病或血小板低于20×109/L者；(2)合并消化性溃疡者；(3)合并严重肝肾功能衰竭者；(4)冠状动脉综合征合用阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛等抗血小板药物者；(5)具有精神类疾病或交流障碍者；(6)病史资料不详尽者，患者依存性差，不能配合长期随访者；(7)在7 d内服用其他非甾体抗炎药者；(8)对利伐沙班成分过敏者。Part.03
研究方法
1.3.1 一般资料收集收集患者性别、年龄、饮酒史、体重、身高、合并疾病、缺血性脑卒中史、血栓栓塞史、出血史、AF类型、抗凝治疗时间、抗血小板药物应用情况、过敏史等。
1.3.2 入院检查评估 入院后两组患者均进行血、尿、便常规、凝血功能、肝肾功能、甲状腺功能、心电图、动态心电图和超声心动图等检查。确诊为NVAF，并进行CHA22CHA22-VASc评分计算方法包括：充血性心力衰竭/左心室功能障碍(1分)，年龄≥75岁(2分)，高血压(1分)，糖尿病(1分)，脑卒中/短暂性脑缺血发作/血栓栓塞史(2分)，血管疾病(1分)，65～74岁(1分)，女性(1分)，最高9分。HAS-BLED评分计算方法包括：未控制的高血压(1分)，肝或肾功能异常(各1分)，脑卒中(1分)，出血病史或出血倾向(1分)，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)波动(1分)，年龄≥65岁(1分)，药物或嗜酒(各1分)，最高9分。
计算体质指数(body mass index，BMI)和肌酐清除率(creatinine clearance ratio，CCr)，CCr＝[(140－年龄)×体重(kg)]/[0.818×血清肌酐(μmol/L)]。
1.3.3 治疗方案在其他治疗基础上，对照组给予利伐沙班15 mg/d口服，观察组给予利伐沙班10 mg/d口服抗凝治疗。利伐沙班片由吉林四环制药有限公司生产，规格：10 mg×14片/盒，国药准字：H20213197。
1.3.4 随访方案出院后1、3、6和12个月电话、门诊或住院随访，随访内容包括是否有偏瘫、言语障碍等脑卒中和黑便、皮肤黏膜出血、咯血等出血症状；服药依从性；血、尿、便常规；凝血功能；肝肾功能；CHA22-VASc评分和HAS-BLED评分。必要时进行头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查。根据患者随访结果调整治疗，抗凝治疗持续12个月的患者除上述内容外进行头颅MRI检查，最终资料齐全者纳入研究。Part.04
观察指标
1.4.1 血栓栓塞事件根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[9]中关于脑卒中的症状描述，并结合患者的头颅MRI检查结果，记录并比较两组患者缺血性脑卒中和外周血栓栓塞性疾病的发生率。1.4.2 出血事件记录并比较两组患者脑出血及皮下出血、呕血、便血、血尿、咯血等出血事件的发生率。
1.4.3 安全性评估比较两组患者的肝肾功能(丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、CCr)、血小板计数和凝血功能[凝血酶时间(thrombin time，TT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin，APTT)和纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)]等。
1.4.4 合并高尿酸血症情况 高尿酸血症诊断标准：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹状态下血清中尿酸水平男性≥420 μmol/L、女性≥350 μmol/L。
Part.05
统计学方法
采用SPSS 25.0软件进行统计分析。采用 Levene检验进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以M±SD表示，组间比较采用两样本t检验；计数资料以百分构成比表示，组间比较采用χ2检验。P2 结果
2.1 基线资料比较
两组患者的性别、BMI、AF类型、CHA22-VASc评分及基础疾病等一般资料比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。对照组年龄、HAS-BLED评分均小于观察组，而CCr则大于观察组，差异均有统计学意义(均为P表1。表1 两组患者基线资料比较
2.2 治疗效果评估
治疗后，观察组和对照组血栓栓塞事件发生率分别为6.1%(12/198)和5.7%(7/123)，其中观察组发生脑梗死9例(其中5例BMI≥25.0 kg/m2)、下肢静脉栓塞3例，对照组发生脑梗死5例、下肢静脉栓塞2例，两组比较差异无统计学意义(χ2＝0.896，P＝0.344)，见表2。所有患者经过相应治疗后均好转。表2 两组治疗后血栓栓塞和出血事件发生情况比较[例(%)]
2.3 治疗后安全性评估
2.3.1 出血事件发生情况 治疗后，观察组和对照组出血事件发生率分别为4.5%(9/198)和4.9%(6/123)，其中观察组便潜血阳性3例、皮肤黏膜出血6例(其中2例BMI≤18.0 kg/m2)，对照组便潜血阳性2例、皮肤黏膜出血4例(其中2例BMI≤18.0 kg/m22＝0.019，P＝0.891)。两组均未发生脑出血和其他大出血事件，见表2。观察组中1例皮肤黏膜出血患者死于消化道肿瘤，其他患者均好转。2.3.2 其他安全性指标 治疗前后两组血小板计数、肝功能、肾功能、凝血功能比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。治疗后两组间CCr比较，差异有统计学意义(t＝6.806，P＝0.000)，其他差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表3。
表3 两组治疗前后各项指标比较(M±SD)
注：PLT：血小板计数；CCr：肌酐清除率；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；TT：凝血酶时间；PT：凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血活酶时间；FIB：纤维蛋白原
2.3.3 合并高尿酸血症情况 对照组和观察组中分别有25.2%(31/123)和39.4%(78/198)的老年NVAF患者合并高尿酸血症。
3 讨论
高龄老年NVAF患者常伴有更高的血栓栓塞风险和出血风险[10]，安全有效的抗凝药物剂量对于高龄老年NVAF患者至关重要。既往华法林因其抗凝疗效可靠作为一线药物广泛应用于临床，但由于华法林与其他药物和某些食物的相互作用，影响了其血药浓度的稳定性，需要频繁检测反映凝血功能的INR以提高疗效和安全性，从而降低了患者服药依从性，限制了临床应用。随着药物研发进展，近年来指南一致推荐NOACs作为NVAF患者的首选抗凝药物[11]。利伐沙班是目前最常用的NOACs之一，具有使用方便、剂量固定、生物利用度高、起效快速、安全性高、无须监测、与药物和食物相互作用小等优点[12]，已成为NVAF患者预防脑卒中的首选推荐用药。高龄老年患者机体功能生理性下降，合并多种疾病，另外，亚洲人群普遍体重偏小，如果按照欧洲指南推荐口服利伐沙班20 mg/d抗凝，有可能增加出血风险。本研究通过给予高龄老年NVAF患者10 mg/d利伐沙班抗凝治疗，评估其疗效和安全性。相关研究显示，低剂量利伐沙班(10 mg/d)可有效预防老年NVAF患者发生脑卒中，且治疗依从性高，不增加脑出血和消化道、皮肤黏膜等出血风险，也不增加肝肾功能损害[13-14]。王倩等[15]报道了在年龄≥80岁的NVAF患者中，与利伐沙班0～10 mg/d组和10～20 mg/d组比较，10 mg/d组的全因死亡和小出血事件发生率最低。Chaudhry等[16]研究结果显示，给予年龄≥80岁的NVAF患者利伐沙班15 mg/d口服，在随访过程中脑卒中、系统性栓塞和中枢神经系统出血事件的发生率并未增加。Sasaki等[17]研究结果表明，低剂量直接口服抗凝药(利伐沙班10 mg/d或依多沙班15 mg/d)无论是与安慰剂比较，还是与常规剂量比较，其抗凝有效性相当，而出血发生率明显降低。Kwon等[18]研究结果提示，低剂量利伐沙班(10 mg/d)与标准剂量利伐沙班(15 mg/d)相比，胃肠道出血并发症显著降低，而缺血性脑卒中、颅内出血、严重出血和复合临床终点事件的发生率差异无统计学意义。本研究结果显示，≥80岁的高龄老年NVAF患者给予利伐沙班10 mg/d口服抗凝治疗，随访1年，与15 mg/d相比较，缺血性脑卒中和外周血栓栓塞(包括肺栓塞和下肢静脉血栓)的发生率并未增加(P＝0.344)，且皮肤黏膜出血、便潜血阳性等小出血事件的发生率为4.5%，与彰飞飞等[19]的研究结果相似。血小板计数、凝血功能、肝肾功能指标与治疗前比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)。无脑出血和呕血、大量咯血、便血等大量出血事件发生，结果与上述文献报道一致。另外本研究还发现，低剂量组(10 mg/d)缺血性脑卒中主要发生在体重超重和肥胖(BMI≥25 kg/m2)患者中，与以往报道[20]一致。超重或肥胖是AF患者发生缺血性脑卒中或血栓栓塞的危险因素，机制可能是肥胖会影响药物的药效学，肥胖NVAF患者抗凝药物清除率显著增加，可能需要较高剂量才能降低脑卒中的发生率。而出血主要发生在低体重(BMI≤18 kg/m[21]研究结果一致。原因考虑利伐沙班是一种脂溶性药物，低体重患者脂肪分布容积和肾清除率降低，可能会影响利伐沙班的分布和消除，增强了药效，从而增加出血风险，故对于低体重，尤其体重≤45 kg的NVAF患者建议减少利伐沙班的使用剂量。本研究还发现，在NVAF患者中25.2%～39.4%合并高尿酸血症，考虑高尿酸血症与AF发生有关，与文献报道[22-26]的AF与血尿酸升高关系密切的结果一致。分析原因可能是尿酸作为体内嘌呤代谢的最终产物，反映黄嘌呤氧化酶活性，而黄嘌呤氧化酶激活可导致活性氧产生过多，加剧氧化应激反应，氧化应激可促进炎症的发生、发展，引起心房结构重构，促进AF发生。另外，AF与心力衰竭互为因果[27-28]。血尿酸升高与心功能不全、服用利尿剂等有关；其次，随着年龄增加，老年患者合并疾病较多，生理机能下降，年龄也是高尿酸血症的危险因素[29]。此外，是否与抗凝药物有关，有待进一步分析研究。本研究结果显示，治疗后两组间CCr差异有统计学意义(t＝6.806，P＝0.000)，考虑CCr随年龄增长而下降，成年人年龄每增长1岁，CCr下降1 ml/min，与既往研究[30-31]报道的一致，但治疗前、后组内比较CCr差异无统计学意义，表明利伐沙班10 mg/d和15 mg/d口服对肾功能均无影响。本研究采用血小板计数、凝血功能、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和CCr评价安全性，两组进行用药前后组内比较，未见血小板减少、凝血时间延长和肝肾功能损害发生，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。
本研究存在以下局限性和不足：(1)依据年龄分组：对照组为老年(65～80岁)而观察组为高龄老年(≥80岁)，可能会影响CHA2222-VASc评分男性≥1分、女性≥2分，具有抗凝适应证。(2)依据HAS-BLED评分进行分组：对照组出血风险为低危险层(HAS-BLED评分≤2分)，观察组为高危险层(HAS-BLED评分≥3分)，可能影响研究结果的可信程度。不过本研究结果显示无论是血栓栓塞，还是出血事件，两组发生率比较差异均无统计学意义。(3)本研究为单中心研究，样本量较小，随访时间短，仍需增大样本量，扩大研究规模，扩展至多中心研究，将会增加研究结果的可靠性。综上所述，由于老年患者各方面机能减退，且往往多种疾病共存，高龄老年NVAF患者发生脑卒中和出血的风险均相应增加，但年龄不是抗凝治疗的禁忌证。对于≥80岁的NVAF患者低剂量利伐沙班(10 mg/d)抗凝治疗安全有效。对于合并高尿酸血症者，建议积极处理高尿酸血症，可以减少AF复发。总之，对于高龄老年NVAF患者抗凝治疗要依据患者年龄、体重、其他合并症等综合评估后调整用药剂量，给予个体化治疗。