复旦大学发现:二甲双胍或成“老年毒药”，寿命缩短22%？建议理性看待

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在全球数亿糖尿病患者中，二甲双胍是被普遍使用的药物之一。它因稳定血糖的显著效果而广受认可。然而，近些年科学家们惊奇地发现，这种廉价的抗糖药可能不仅仅是对糖尿病患者有效，对健康人也有不少益处。二甲双胍甚至有可能成为抗衰老的“潜力股”。

可在今年，一份来自复旦大学的研究却告诉我们，这种抗衰老的作用可能并非在每个人身上都有效。

那么，这份复旦大学的研究又有什么新发现呢？二甲双胍是如何一步步被挖掘成抗衰老药物的？它的抗衰老机制又有哪些呢？

在今年，复旦大学与广西医科大学的研究团队合作，揭示了二甲双胍在不同年龄阶段具有双向作用的机制。

这项研究发表在《Mechanisms of Ageing and Development》杂志上。研究表明，二甲双胍对于年轻的个体有益，但对于年老的个体并非如此。

研究人员在模式生物秀丽隐杆线虫上进行研究。研究人员发现，年轻个体服用二甲双胍后寿命延长，但对年老个体则产生了相反的效果，二甲双胍反而缩短他们的寿命。

这一有趣的现象引起了研究人员的进一步思考：为什么二甲双胍会有这么独特的双向效应？年龄又怎么影响二甲双胍的效果呢？

为了揭开这一谜团，研究团队对年轻和年老的秀丽隐杆线虫进行了基因表达分析。

结果显示，二甲双胍在年轻线虫体内激活了一些关键基因，使它们的细胞更具活力，寿命延长。然而，在年老线虫中，二甲双胍却产生了相反的作用，有益于延缓衰老的基因下降，加速衰老的相关基因反而上升，最终导致寿命缩短。

最后，研究团队经过一系列分析，最终锁定两个关键基因，分别是nhr-57和C46G7.1。

nhr-57是一个核受体基因，受调控缺氧反应的hif-1基因的调控，能够帮助细胞抵御由药物引发的氧化压力，进而延长寿命。在年轻的秀丽隐杆线虫中，nhr-57的高表达为细胞提供了一种“保护屏障”，使得它们在二甲双胍作用下仍能保持健康和活力。

然而，随着年龄增长，nhr-57在老年个体中的表达下降，这使得年老线虫无法有效启动抗衰老的保护机制。对二甲双胍的保护作用减弱，且更容易受到其负面影响，导致寿命缩短。

C46G7.1则是一个与RNA加工相关的基因，可能涉及细胞内RNA的调控和代谢平衡。在年轻线虫中，C46G7.1的表达同样较高，能够维持细胞的正常代谢和抗衰老功能。然而，在年老个体中，C46G7.1的表达下调，细胞内的RNA代谢变得不稳定，进一步加剧了衰老迹象。

因此，这两个基因的表达变化可能是二甲双胍在不同年龄阶段产生相反效果的关键原因。

这项研究不仅揭示了二甲双胍的独特作用机制，也为临床带来了一定的启示。尽管二甲双胍作为抗糖尿病药物已有数十年的应用历史，但其抗衰老作用的适用性显然需要重新评估。二甲双胍可能并非适合所有年龄段的人群，尤其是年老个体。

这也提醒我们个体化医疗的重要性。同一种药物在不同个体、不同年龄层次上可能发挥完全不同的作用。或许未来的抗衰老疗法将不再是简单地服用某种“万能药”，而是根据个体的年龄、基因背景和健康状况来精准调控药物剂量和治疗方案。

然而，值得注意的是，虽然这项研究揭示了二甲双胍在实验模型中具有“双刃剑”般的作用，但其结果仍然具有一定的局限性。

首先，实验是在秀丽隐杆线虫这一模式生物上进行的。

尽管线虫是经典的衰老研究对象，但其与人类的生理差异依然是十分明显的。因此，研究结论是否同样适用于人类仍需进一步的验证。

其次，实验中涉及的基因调控机制和代谢途径在哺乳动物中可能表现出不同的特征。特别是像hif-1这种调控复杂细胞通路的因子，在不同物种中的作用模式可能也会有所不同。

不过，还有人说“抗糖尿病药物二甲双胍”，这又是真的吗？

早在上世纪20年代，科学家们就已经发现了二甲双胍，但直到50年代，它才逐渐开始进入临床应用。最初，二甲双胍仅仅是被视作一种降糖药。与其他降糖药相比，二甲双胍价格低廉，副作用相对较小，长期服用的风险也较低。正是由于这些优势，它逐渐成为控制糖尿病的重要药物。

而在某些研究中，科学家偶然发现，服用二甲双胍的糖尿病患者不仅血糖控制得更好，甚至整体健康状况也较好，有的患者寿命明显延长。

这一现象引发了科学家的好奇，纷纷开始探究其可能的抗衰老作用。

在2014年，《Diabetes, Obesity and Metabolism》发表了一项由英国卡迪夫大学Cochrane初级护理与公共健康研究所的研究人员进行的观察性研究。这份研究给我们带来了一个引人注目的发现：服用二甲双胍的2型糖尿病患者竟比不服药的健康人拥有更长的预期寿命。

此研究通过分析英国临床实践研究数据库（CPRD）中2000年以来的回顾性数据，深入探讨了二甲双胍与磺脲类药物对患者死亡率的影响。该研究纳入了78,241名接受二甲双胍单药治疗的糖尿病患者、12,222名接受磺脲类药物治疗的糖尿病患者，以及90,463名健康对照组个体。

结果表明，在调整了相关变量后，与健康对照组相比，二甲双胍组糖尿病患者的中位生存时间延长了15%。相对而言，磺脲类药物治疗组的患者生存时间显著缩短，与二甲双胍组相比减少了38%。

那么，二甲双胍究竟是如何帮助延长寿命的呢？科学家们通过大量的实验，认为二甲双胍可能从以下几方面帮助机体抗衰老：

在2021年，发表在《Journal of Endocrinology》的一篇综述文章探讨了二甲双胍在抗炎和抗衰老方面的作用机制。瑞典乌普萨拉大学的Robin Kristófi和Jan W. Eriksson教授总结了现有研究，揭示了这种常用糖尿病药物在减缓衰老和抗炎症方面的潜力。

二甲双胍作为一种治疗糖尿病的药物，主要作用机制之一就是通过抑制肝脏中的糖异生过程来降低血糖水平。在这一过程中，二甲双胍通过部分抑制线粒体呼吸链复合体I，增加细胞内的AMP水平，进而激活一种叫AMPK（单磷酸腺苷活化蛋白激酶）的酶。

AMPK的激活不仅有助于调节整体代谢、改善胰岛素敏感性，还能抑制mTOR和NF-κB等促炎信号通路，从而减少全身性炎症反应。

研究还发现，二甲双胍的某些抗炎效果并不依赖于AMPK，而是通过如核转录因子Nrf2等其他分子途径实现的。这些机制叠加不仅保证了二甲双胍的抗炎作用，而且也有可能增强其抗炎效果。

衰老实际上就是一个“慢性炎症”（又被称为“炎症老化”）。这种炎症会加速细胞损伤和功能退化，导致多种健康问题。二甲双胍有如此强大的抗炎作用，自然能有助于降低炎症相关疾病的风险，延长寿命。

除了抗炎外，二甲双胍还能给身体进行“大扫除”。衰老细胞除了会影响身体机能，最可怕的事它还可能会“连累”其他健康的细胞。

衰老细胞通常会分泌一类促进炎症和细胞老化的分子，这种细胞表型被称为“衰老相关分泌表型”（Senescence-associated secretory phenotype，SASP）。SASP会对周围健康的细胞产生负面影响，加速衰老过程。

较多研究表明，二甲双胍在一定程度上具有“清除衰老细胞”的作用，能有效减少体内这些衰老细胞的数量，从而延缓整体衰老速度。

根据2023年《Aging Cell》发表的一项随机对照试验，美国犹他大学等机构的研究团队发现，二甲双胍在减少SASP和减缓肌肉纤维化方面具有显著效果。

该研究对象为60岁以上的健康老年人，随机分为二甲双胍和安慰剂组。结果显示，二甲双胍治疗组的参与者在卧床期间肌肉萎缩较少，肌肉纤维中的炎症和胶原沉积显著降低，表明二甲双胍能够抑制SASP和细胞衰老相关的分子表达。

这些衰老细胞通常会分泌大量促炎分子，加速邻近细胞的老化，而二甲双胍的使用似乎有效地逆转了这一过程。此外，研究发现，二甲双胍减少了成纤维祖细胞的衰老标志物，促进其向非纤维化细胞转化，显著改善了细胞外基质的健康状况。

近年来，肠道菌群的重要性受到广泛关注。健康的肠道菌群不仅有助于消化，还有助于维持免疫系统的平衡。众多研究表明了二甲双胍在肠道菌群调节方面的潜力。

二甲双胍能调节肠道内的菌群结构，使有益菌增加、有害菌减少。尤其值得注意的是，它能够显著增加一种名为阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的有益菌的丰度，这种菌在肠道健康中扮演着重要角色。

在上一年，一篇发表在《Microbiome》上的一项研究就揭示了二甲双胍如何通过调节肠道菌群，改善老年小鼠认知功能。实验显示，服用二甲双胍的老年小鼠肠道内阿克曼菌数量显著增加，这一变化与它们认知功能的提升密切相关。

进一步分析发现，阿克曼菌能够减少促炎性细胞因子IL-6的表达，不仅在外周血中降低炎症水平，还在大脑海马体区域减少炎症通路的激活。这种抑制炎症的效果对老年小鼠的记忆和学习能力产生了积极影响。

二甲双胍药理机制复杂，其潜在的延缓衰老的作用也好，或者是最近发现的或是“老年毒药”也罢！大家有没有发现，目前都只是研究结论。

这也就是说，具体结果如何尚不得而知！

因此，对于需要按时服用二甲双胍的人群来说，不用因为“可能是潜在的老年毒药”就停服；一些不需要服用二甲双胍的人群，也不要因为听说“二甲双胍或许能延长寿命”，就盲目开始服药！

我们要知道：用药！安全最重要。

对于追求健康和抗衰老的朋友们，相比较于纠结用药，更重要的是保持合理的生活方式，如均衡饮食、适当运动、良好的作息等；大家想一想：是不是这个道理呢？

参考文献：

Yu ZZ, Tu JJ, Ou ML, et al. A mechanistic analysis of metformin's biphasic effects on lifespan and healthspan in C. elegans: Elixir in youth, poison in elder. Mech Ageing Dev. 2024;221:111963.

Sirtori CR, Castiglione S, Pavanello C. Metformin: From diabetes to cancer to prolongation of life. Pharmacol Res. 2024;208:107367.

Kristófi R, Eriksson JW. Metformin as an anti-inflammatory agent: a short review. J Endocrinol. 2021;251(2):R11-R22. Published 2021 Sep 28. doi:10.1530/JOE-21-0194

Petrocelli JJ, McKenzie AI, de Hart NMMP, et al. Disuse-induced muscle fibrosis, cellular senescence, and senescence-associated secretory phenotype in older adults are alleviated during re-ambulation with metformin pre-treatment. Aging Cell. 2023;22(11):e13936.

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