在人类健康的宏大叙事中，衰老始终是一个不可忽视的关键因素，其对免疫系统的深远影响更是与肿瘤的发生发展以及治疗效果紧密相连。随着全球人口老龄化趋势的加剧，老年人群中癌症发病率的显著上升已成为严峻的公共卫生问题。老年人不仅更容易遭受癌症的侵袭，而且在面对病毒感染等其他健康挑战时也显得更为脆弱，这一切都深刻地揭示了免疫系统随着年龄增长而发生的退行性改变，即免疫衰老这一普遍存在的生理现象。免疫衰老不仅削弱了机体抵御疾病的能力，更成为诱发肿瘤等严重疾病的关键诱因，因此，深入探究衰老对免疫系统的影响机制，寻找有效的干预策略，对于改善老年人群的健康状况、提升癌症治疗效果具有举足轻重的意义。
免疫细胞数量与功能的变化随着年龄的增长，免疫系统中的各类免疫细胞数量和功能都发生了显著变化。其中，T 细胞作为免疫系统的核心组成部分，其数量在老年人体内逐渐减少，尤其是初始 T 细胞（naïve T cells）的生成明显减少。这意味着免疫系统识别和应对新病原体的能力下降，因为初始 T 细胞是在遇到抗原时能够启动免疫反应的关键细胞。例如，在年轻人体内，丰富的初始 T 细胞储备使得机体在接触到新型病毒时能够迅速做出反应，激活免疫防御机制；而老年人由于初始 T 细胞数量有限，在面对新的感染源时，反应速度变慢，免疫激活能力减弱。除了数量减少，T 细胞的功能也出现衰退。老年人体内的 T 细胞在受到抗原刺激后，增殖能力显著降低，产生的细胞因子如白细胞介素 - 2（IL - 2）等也减少，这影响了 T 细胞的活化、扩增以及对其他免疫细胞的调节作用。同时，T 细胞的受体多样性降低，使得其识别抗原的能力变窄，难以有效应对复杂多变的病原体和肿瘤细胞。例如，在面对肿瘤细胞表面的突变抗原时，老年 T 细胞可能无法准确识别，从而无法启动有效的免疫攻击。
免疫器官的老化免疫器官是免疫细胞发育、成熟和储存的场所，其老化对免疫系统功能产生了直接影响。胸腺作为 T 细胞成熟的关键器官，在青春期后开始逐渐萎缩，到老年时，其体积明显减小，胸腺细胞的生成和输出也大幅减少。这导致了初始 T 细胞的产生减少，进而影响了整个 T 细胞免疫系统的更新和功能维持。例如，年轻小鼠的胸腺能够持续产生大量的初始 T 细胞，为免疫系统提供源源不断的新生力量；而老年小鼠的胸腺萎缩，初始 T 细胞的供应不足，使得免疫系统的活力下降。脾脏和淋巴结等外周免疫器官也会随着年龄增长而发生结构和功能改变。脾脏中的生发中心反应减弱，B 细胞的活化和抗体产生能力降低；淋巴结的皮质和髓质结构改变，影响了免疫细胞之间的相互作用和信号传导，导致免疫应答的效率下降。例如，在老年人体内，淋巴结对病原体的过滤和免疫细胞的激活功能不如年轻人，使得机体在感染初期难以快速有效地控制病原体的扩散。
免疫监视功能下降免疫系统的一个重要功能是免疫监视，即识别和清除体内发生突变或异常的细胞，包括肿瘤细胞。在免疫衰老过程中，免疫监视功能显著下降。一方面，如前所述，T 细胞和其他免疫细胞功能衰退，难以有效地识别肿瘤细胞表面的抗原。肿瘤细胞通过不断突变，可能产生一些逃避 T 细胞识别的机制，而老年免疫系统由于自身的局限性，无法及时察觉和应对这些变化。例如，一些肿瘤细胞会下调主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达，使得 T 细胞难以识别它们，老年 T 细胞对此类现象的监测和反应能力减弱。另一方面，免疫抑制细胞如调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）在老年人体内的活性和数量可能发生改变。Tregs 在正常情况下能够抑制过度的免疫反应，但在肿瘤微环境中，其数量增加或功能异常可能会抑制效应 T 细胞对肿瘤细胞的攻击。MDSCs 则可以通过多种机制抑制免疫细胞的功能，包括抑制 T 细胞的活化和增殖。在老年个体中，这些免疫抑制细胞的失衡可能进一步削弱了免疫系统对肿瘤的监视和清除能力，使得肿瘤细胞更容易逃脱免疫攻击并增殖。
慢性炎症与肿瘤促进衰老过程中，机体往往处于一种慢性低度炎症状态，称为炎性衰老（inflammaging）。这种慢性炎症环境会产生一系列细胞因子和炎症介质，如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 6（IL - 6）等。这些炎症因子不仅会影响正常组织细胞的功能，还可能为肿瘤的发生发展创造有利条件。例如，慢性炎症可以诱导细胞 DNA 损伤和突变，促进肿瘤细胞的增殖和存活；炎症因子还可以促进肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供充足的营养和氧气，促进肿瘤的生长和转移。慢性炎症还会影响免疫系统的平衡，进一步抑制免疫细胞的功能。炎症环境下，免疫细胞的代谢发生改变，可能导致其免疫功能受损。例如，长期暴露于炎症因子中的 T 细胞可能出现代谢紊乱，线粒体功能障碍，从而影响其能量产生和免疫活性。这种慢性炎症与免疫功能下降之间的恶性循环，在老年个体中加剧了肿瘤发生的风险。
直接杀伤肿瘤细胞CD8 T 细胞是抗肿瘤免疫的主要效应细胞之一，其通过 T 细胞受体（TCR）识别肿瘤细胞表面的抗原肽 - MHC I 类分子复合物。一旦识别成功，CD8 T 细胞被激活，释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性分子。穿孔素在肿瘤细胞的细胞膜上形成孔道，使颗粒酶能够进入肿瘤细胞内部，激活凋亡相关酶，诱导肿瘤细胞发生凋亡。例如，在对黑色素瘤的免疫反应中，活化的 CD8 T 细胞能够特异性地识别并杀伤肿瘤细胞，有效控制肿瘤的生长和扩散。CD8 T 细胞还可以通过表达 Fas 配体（FasL）与肿瘤细胞表面的 Fas 受体结合，触发肿瘤细胞的凋亡信号通路。这种直接杀伤机制是清除肿瘤细胞的重要手段，在肿瘤免疫监视和治疗中发挥着关键作用。
免疫记忆与长期保护CD8 T 细胞在抗肿瘤免疫过程中形成记忆 T 细胞，这是免疫系统提供长期保护的重要机制。在初次接触肿瘤抗原后，部分活化的 CD8 T 细胞分化为记忆 T 细胞，包括中枢记忆 T 细胞（TCM）和效应记忆 T 细胞（TEM）。这些记忆 T 细胞在体内长期存活，当再次遇到相同或类似的肿瘤抗原时，能够迅速被激活，快速扩增并发挥强大的杀伤作用。例如，在癌症患者经过手术或化疗后，体内残留的记忆 T 细胞可以在肿瘤复发时迅速启动免疫反应，抑制肿瘤的再次生长，为患者提供长期的免疫保护。组织驻留记忆 T 细胞（TRM）则在肿瘤微环境中发挥着特殊的免疫监视作用。它们长期驻留在肿瘤组织及其周围，能够快速响应局部出现的肿瘤细胞，及时启动免疫攻击，有效防止肿瘤的局部复发。TRM 细胞的存在对于维持肿瘤组织内的免疫平衡和控制肿瘤的进展具有重要意义。
组织驻留记忆 T 细胞的减损研究发现，衰老会显著减损 CD8 阳性的组织驻留记忆 T 细胞。在实验中，将年轻小鼠和老年小鼠的 CD8 T 细胞过继转移到免疫缺陷小鼠体内并诱导皮下肿瘤，通过对肿瘤浸润的 CD8 T 细胞进行单细胞测序分析，发现衰老组的组织驻留记忆 T 细胞浸润减少。这意味着老年个体在肿瘤微环境中缺乏足够的长期免疫监视力量，肿瘤细胞更容易逃脱免疫控制。例如，在老年小鼠的肿瘤模型中，由于 TRM 细胞数量不足，肿瘤组织内的免疫监视存在漏洞，肿瘤细胞能够在相对安全的环境中增殖和扩散。进一步的体外实验表明，衰老个体的 CD8 T 细胞向组织驻留记忆 T 细胞分化的能力受到抑制。这可能是由于衰老过程中细胞内信号通路的改变、转录因子活性的变化以及细胞微环境的影响等多种因素共同作用的结果。这种分化能力的抑制导致了 TRM 细胞的生成减少，影响了免疫系统对肿瘤的长期免疫防御能力。
细胞因子产生与信号通路改变衰老的 T 细胞在受到抗原刺激后，产生细胞因子的能力下降。例如，白细胞介素 - 2（IL - 2）的分泌减少，IL - 2 对于 T 细胞的增殖、活化和免疫记忆的形成至关重要。缺乏足够的 IL - 2 会导致 T 细胞的扩增受限，免疫效应细胞数量不足，难以有效地杀伤肿瘤细胞。同时，其他细胞因子如干扰素 - γ（IFN - γ）等的产生也受到影响，IFN - γ 在增强免疫细胞的杀伤活性、调节肿瘤微环境等方面具有重要作用，其分泌减少会削弱免疫系统对肿瘤的攻击能力。衰老还会影响 T 细胞内的信号通路。例如，JAK - STAT 信号通路在 T 细胞的活化和功能调控中起着关键作用，而在衰老的 T 细胞中，该信号通路的活性降低。细胞凋亡调节因子 BFAR 在老年个体的 CD8 T 细胞中高度富集，通过激活 JAK2 的去泛素化，限制了细胞因子诱导的 JAK2 信号通路激活，进而导致组织驻留记忆 T 细胞的分化减少。这种信号通路的紊乱影响了 T 细胞的正常功能发挥，使其在抗肿瘤免疫中表现不佳。
作为 E3 泛素连接酶的作用BFAR 是一种新发现的 E3 泛素连接酶，在细胞内蛋白质的泛素化修饰过程中发挥重要作用。泛素化修饰是一种重要的蛋白质翻译后修饰方式，通过将泛素分子连接到靶蛋白上，可以调节靶蛋白的稳定性、活性和定位等。BFAR 通过识别并结合特定的底物蛋白，促进其泛素化修饰，从而影响细胞内的多种生物学过程。在衰老的 CD8 T 细胞中，BFAR 的异常表达导致其对某些关键蛋白的泛素化调控失衡，进而影响了 T 细胞的功能。具体而言，BFAR 通过激活 JAK2 的去泛素化，限制了细胞因子诱导的 JAK2 信号通路激活。JAK2 是 JAK - STAT 信号通路中的关键激酶，其活性的正常维持对于 T 细胞在受到抗原刺激后的活化、增殖和分化至关重要。BFAR 对 JAK2 去泛素化的异常调节，使得 JAK2 的活性降低，下游的 STAT 蛋白磷酸化减少，从而抑制了一系列与 T 细胞功能相关的基因表达，包括与组织驻留记忆 T 细胞分化相关的基因，最终导致组织驻留记忆 T 细胞的分化减少。
在衰老 CD8 T 细胞中的富集与影响研究发现，BFAR 在老年个体的 CD8 T 细胞中高度富集，这一现象与衰老过程中 T 细胞功能的衰退密切相关。BFAR 的富集改变了细胞内的蛋白质稳态和信号传导网络，对 T 细胞的多个方面产生了负面影响。除了对 JAK2 信号通路的抑制作用外，BFAR 还可能影响其他与 T 细胞存活、增殖和功能相关的蛋白质的稳定性和活性。例如，BFAR 可能通过泛素化修饰调节某些转录因子的活性，进而影响 T 细胞的基因表达谱，使其向不利于抗肿瘤免疫的方向发展。
iBFAR2 的研发与体外实验基于 BFAR 在衰老 CD8 T 细胞中的关键作用，研究团队开发了 BFAR 抑制剂 iBFAR2。在体外实验中，iBFAR2 能够有效地抑制 BFAR 的活性，模拟 BFAR 敲除的表型。通过对 CD8 T 细胞的培养和处理，发现 iBFAR2 可促进 CD8 T 细胞在肿瘤微环境中向组织驻留记忆 T 细胞分化。在受到肿瘤相关抗原刺激时，经 iBFAR2 处理的 CD8 T 细胞表现出更强的分化为 TRM 细胞的能力，其细胞表面标志物和功能特性更接近年轻健康个体的 TRM 细胞。例如，处理后的 CD8 T 细胞表达更高水平的 TRM 细胞相关标志物，如 CD103 等，并且在体外杀伤肿瘤细胞的实验中显示出更强的杀伤活性。iBFAR2 还对 CD8 T 细胞的其他功能产生积极影响。它能够改善衰老 CD8 T 细胞的细胞因子产生能力，使 IL - 2、IFN - γ 等细胞因子的分泌增加，从而增强 T 细胞的免疫激活和调节能力。同时，iBFAR2 可以调节 T 细胞的代谢状态，促进其向有利于免疫功能发挥的代谢模式转变，提高 T 细胞的能量供应和抗氧化能力，进一步增强其抗肿瘤免疫功能。
体内实验与联合免疫治疗效果在体内实验中，将 iBFAR2 应用于小鼠肿瘤模型，发现该小分子抑制剂可显著增强 T 细胞的抗肿瘤免疫功能。通过对荷瘤小鼠的治疗，观察到肿瘤生长受到明显抑制，小鼠的生存时间延长。在肿瘤组织中，经 iBFAR2 治疗后，CD8 T 细胞向组织驻留记忆 T 细胞的分化增加，肿瘤微环境中的免疫细胞浸润增多，免疫抑制细胞的活性降低，形成了有利于抗肿瘤免疫的微环境。例如，在黑色素瘤小鼠模型中，iBFAR2 治疗组的小鼠肿瘤体积明显小于对照组，且肿瘤组织内 CD8 T 细胞的数量和活性显著提高。研究还发现，iBFAR2 可增加 PD - 1 抗体介导的免疫治疗敏感性。在使用 PD - 1 抗体进行肿瘤免疫治疗时，老年个体由于免疫衰老往往缺少抗肿瘤免疫应答。而 iBFAR2 与 PD - 1 抗体联合使用时，能够降低高剂量 PD - 1 抗体引起的系统性炎症的副作用，同时增强对肿瘤的抑制作用。iBFAR2 可抑制 PD - 1 抗体不响应肿瘤的生长，为临床 PD - 1 抗体不响应患者的肿瘤免疫治疗提供了新的策略。例如，在结直肠癌小鼠模型中，单独使用 PD - 1 抗体治疗效果不佳，但联合 iBFAR2 后，肿瘤生长得到有效控制，小鼠的生存期显著延长。
改善免疫治疗应答率目前，肿瘤免疫治疗如 PD - 1/PD - L1 抗体治疗在临床上取得了一定的成功，但老年患者的应答率相对较低。本研究发现的 BFAR 抑制剂为提高老年肿瘤患者的免疫治疗应答率提供了新的思路。通过靶向 BFAR，有望恢复老年个体 CD8 T 细胞的抗肿瘤活性，增强其对免疫治疗的敏感性。例如，在临床实践中，对于老年肺癌患者，在使用 PD - 1 抗体治疗的同时，联合使用 BFAR 抑制剂，可能会提高治疗效果，使更多的老年患者受益于免疫治疗。BFAR 抑制剂的应用还可能改变老年患者对免疫治疗的耐受性。由于其能够降低高剂量 PD - 1 抗体引起的系统性炎症副作用，老年患者可能能够更好地耐受联合免疫治疗方案，减少因治疗副作用而中断治疗的情况，从而提高治疗的依从性和有效性。
个性化免疫治疗策略随着对衰老与免疫关系研究的深入，未来有望实现老年肿瘤患者的个性化免疫治疗。通过检测患者体内 BFAR 的表达水平以及其他与免疫衰老相关的指标，医生可以更精准地选择适合患者的治疗方案。对于 BFAR 表达较高的老年患者，优先考虑使用 BFAR 抑制剂联合免疫治疗；而对于 BFAR 表达正常或较低的患者，则可以根据其他因素制定个性化的治疗策略。这种个性化治疗模式将提高免疫治疗的精准性和有效性，减少不必要的治疗风险和费用。
深入探究 BFAR 调控网络虽然目前已经了解到 BFAR 在衰老 CD8 T 细胞中的部分作用机制，但仍有许多问题有待进一步探索。例如，BFAR 的上游调控因子是什么？是什么因素导致了 BFAR 在老年个体中的异常表达？深入研究 BFAR 的调控网络，有助于我们更好地理解免疫衰老的分子机制，为开发更有效的干预措施提供更多的靶点。未来的研究可以通过基因编辑技术、蛋白质组学分析等手段，全面解析 BFAR 的上下游调控分子，绘制其完整的调控图谱。BFAR 在其他免疫细胞类型中的作用也值得研究。除了 CD8 T 细胞，BFAR 是否在 CD4 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞等免疫细胞中发挥作用？其对不同免疫细胞之间的相互作用和免疫网络平衡有何影响？这些研究将有助于我们从整体上把握免疫系统在衰老过程中的变化规律，为全面恢复老年个体的免疫功能提供理论依据。
优化 BFAR 抑制剂与联合治疗方案目前开发的 BFAR 抑制剂 iBFAR2 虽然在实验中显示出了良好的效果，但仍需要进一步优化。未来的研究可以通过结构优化、药物递送系统改进等手段，提高 iBFAR2 的活性、选择性和生物利用度，降低其潜在的毒副作用。同时，还可以探索其他类型的 BFAR 抑制剂，以丰富治疗选择。在联合治疗方面，除了与 PD - 1 抗体联合使用外，BFAR 抑制剂与其他免疫治疗药物（如 CTLA - 4 抗体、CAR - T 细胞治疗等）或传统化疗药物、放疗等的联合应用效果也值得深入研究。通过优化联合治疗方案，充分发挥不同治疗手段的优势，提高肿瘤治疗的整体效果。