中药对脑小血管病的治疗作用及相关机制研究进展

脑小血管病（cerebral small vessel disease，cSVD）是一类由脑部小血管结构和功能异常所引发的伴有周围脑实质损害的全脑性疾病[1-2]。该病可导致1/4的老年患者出现缺血性脑卒中和出血性脑卒中[3]，是引发认知障碍与血管性痴呆（vascular dementia，VaD）的主要原因[4]。cSVD通常发病隐匿、进展缓慢，并缺乏特异性症状，容易被患者自身及临床医师所忽视。同时，由于cSVD的发生与年龄增长存在显著相关性[2]，即便患者出现诸如痴呆、步态不稳等症状，临床医师也倾向于认为是自身机体衰老所致，从而未能有效地开展临床评估。近年来，随着国内外cSVD相关指南的陆续发布[3,5-6]，研究者逐渐认识到cSVD在脑血管疾病中的重要地位。因此，开展发病机制、影像评估、临床诊断和药物治疗等方面研究，对减轻cSVD疾病负担和提升脑血管疾病的防治水平具有重要意义。

中药具有历史悠久、理论完善和方法独特的特点，极具中国特色的药物体系。在缺血性脑血管病领域，中药显示出良好的整体调理和全程治疗效果[7-8]。目前，已有多项研究关注运用中药方法治疗cSVD，内容涉及病因、病位、症状、治法和后遗症，文献数量逐年稳步增长[9]。cSVD在中医典籍中尚无对应病名，研究者根据具体症状将其归为“痴呆”“眩晕”“中风”或“郁证”等范畴[10-11]。该病病位隐匿，病证繁多，病性为虚实夹杂、本虚标实，病机为脑络渐损、络损髓伤[12-13]。治疗上多以补虚和活血化瘀为主，兼顾祛痰化湿、祛风通络和醒脑开窍等[14]。同时，研究者深入研究黄酮类、萜类、酚类、醌类和生物碱类等中药单体治疗cSVD的药理效果和作用机制。本文将回顾近年来中药治疗cSVD相关文献，从中药复方和中药单体2个方面总结该领域研究进展和热点问题，为今后cSVD的药物研发和临床治疗提供有益借鉴。

1 中药复方治疗cSVD

1.1 经典名方

补阳还五汤是目前研究较多的治疗cSVD的中医经典名方，出自清代典籍《医林改错》[15]。该方黄芪用量独重，主要用于治疗中风之气虚血瘀证[16]。有研究发现补阳还五汤可提高cSVD患者的认知能力、注意力和执行力，并可以显著降低血清超敏C反应蛋白和同型半胱氨酸水平[17-18]。有助于抑制cSVD患者慢性炎症反应，保护血管内膜，改善血液流变学及增加脑组织微循环和脑灌注[19]。与单用多奈哌齐相比，多奈哌齐联合补阳还五汤可更好地改善脑卒中后认知障碍患者的神经功能和生活质量[20]。近来的研究显示补阳还五汤可通过1-磷酸鞘氨醇/1-磷酸鞘氨醇受体1/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路改善永久性大脑中动脉闭塞小鼠的神经功能障碍，减少脑梗塞体积和脑出血[21]。并可调控沉默信息调节因子1（silent information regulator，SIRT1）或调控磷酸酶和张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten，PTEN）诱导的激酶1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）/Parkin蛋白，进而影响细胞巨自噬或线粒体自噬，减轻脑缺血再灌注损伤[22-23]。

地黄饮子最早见于宋代《圣济总录》，主治失语、运动障碍等喑痱证[24]。研究者通过Meta分析发现与单用化学药相比，地黄饮子加减或联合化学药可有效提高VaD患者临床治疗的有效率和中医证候，改善长谷川痴呆量表、简易智力状态检查量表和Berg平衡量表的评分[25]。地黄饮子联合耳针（神门、脑、肾、肝、脾和心6穴）也具有改善VaD患者认知功能和日常生活能力的作用[26]。动物研究显示地黄饮子能够改善大鼠缺血性脑损伤后学习记忆障碍，可能因为该药物可减少模型大鼠海马原位末端标记法阳性细胞数量和乳酸脱氢酶的释放，调节与突触形成和功能相关的细胞外调节蛋白和突触素的表达[27]。周雨慧等[28]研究显示地黄饮子的作用效应还可能与激活PI3K/Akt信号通路，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的表达，进而抑制模型大鼠海马CA1区神经细胞凋亡有关。

血府逐瘀汤同样出自清代《医林改错》[29]。此方有活血化瘀和行气止痛之功，主治不同原因引起的胸中血瘀证，在心脑血管疾病方面应用广泛[30-31]。国内研究者发现血府逐瘀汤或血府逐瘀汤合温胆汤可有效改善VaD患者的中医证候、认知功能和生活能力，并对患者血脂、凝血功能和血液流变学有改善作用[32-33]。同时，融劭民等[34]发现血府逐瘀汤联合奥拉西坦可减轻脑梗死后VaD患者的认知障碍，并且与单用奥拉西坦相比，联合用药能降低患者血清炎性因子白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和血管内皮活性物质内皮素-1水平。网络药理学研究显示血府逐瘀汤治疗VaD的作用机制与PI3K/Akt、丝裂原活化蛋白激酶、缺氧诱导因子-1、叉头框蛋白O等信号通路相关，提示其可能调节包括细胞炎症、细胞自噬和细胞凋亡等多个生物学过程[35]。

此外，研究显示桃红四物汤[36]、通窍活血汤[37-38]和升降散[39]等中医经典名方也具有改善cSVD患者认知障碍和生活能力的效果。其作用机制可能与调控多种细胞信号通路、抑制细胞内钙超载、调节神经递质水平、保护血管内皮细胞、减少氧化应激与炎症及改善细胞自噬和凋亡等有关[40-43]。后续研究应加强对中医经典名方的整理和挖掘，深入药效和机制研究，为经典名方治疗cSVD提供理论依据。

1.2 中成药

中成药具有体积小、计量准、便于携带和服用方便等优势，在临床上广泛用于治疗各类脑血管疾病。《中成药治疗血管性痴呆临床应用指南》2020年版基于循证医学证据推荐了5种治疗cSVD相关血管性认知障碍的药物，包括银杏叶片（含银杏叶标准提取物EGb761）、复方丹参片、复方苁蓉益智胶囊、通心络胶囊及天智颗粒[44]。其中，天智颗粒用于肝阳上亢证、复方苁蓉益智胶囊用于肾虚痰瘀证、复方丹参片用于瘀血阻络证。贝叶斯网状Meta分析显示这5种中成药或中成药联合化学药比单用化学药有更高的有效率，可显著改善简易智力状态检查表评分，且有较好的安全性[45]。但部分研究具有一定的局限性，存在设盲不足、指标不清和报告不详等问题[46]，后期仍需多中心大样本的高质量随机对照试验加以验证。在作用机制方面，研究显示以上药物可通过调控多种生物学过程进而改善cSVD动物模型学习记忆障碍等症状。如银杏叶片可以抑制cSVD认知障碍大鼠模型的氧化应激和炎症反应，提升多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺神经递质水平[47-48]；复方丹参片能够调节神经递质释放，抑制脑组织炎性损伤，减轻脂质过氧化反应并促进血管新生[49]；复方苁蓉益智胶囊通过调控PI3K/Akt信号通路增强大鼠肾上腺嗜铬瘤PC12细胞神经细胞活力，降低IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α分泌，抑制神经炎症和细胞凋亡[50]；通心络胶囊可抑制星形胶质细胞焦亡，并减少星形胶质细胞周围毒性β-淀粉样多肽的积累[51]；天智颗粒可修复VaD大鼠神经突触结构损伤，并通过上调突触素和突触后致密蛋白95从而增强突触可塑性[52]。

其他中成药如养血清脑颗粒、脑泰方胶囊、藤杖通络颗粒、脑络通和脑安胶囊等也在临床中被用于cSVD患者的治疗。养血清脑颗粒或养血清脑颗粒联合化学药（丁苯酞或多奈哌齐）可改善cSVD患者认知损伤和生活能力，提升简易精神量表、蒙特利尔认知功能量表和日常生活能力评定量表评分[53-55]。其作用机制可能与抑制海马小胶质细胞活化增生、舒张血管内皮、减轻氧化应激、降低炎症反应并上调β-连环素蛋白、血管内皮生长因子和5-羟色胺和改善脑组织血流状态相关[56-58]。脑泰方胶囊基于“血实宜决、气虚宜掣”理论能有效改善cSVD患者眩晕、健忘、寐差和尿频等临床症状[59]，并在一定程度上缓解脑白质高信号、血管周围腔隙和脑微出血等cSVD患者影像学特征性改变[60-62]。化学信息学与转录组学研究显示脑泰方药物机制涉及多个生物过程和信号通路，包括炎症、血管舒张和收缩、缺氧、血管生成、凝血、神经血管单元、神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路和5-羟色胺能突触等[63]。目前，一项针对脑泰方胶囊治疗高血压性cSVD疗效和安全性的多中心、随机、双盲和安慰剂对照试验已开展，以进一步证实该药的临床治疗作用[64]。藤杖通络颗粒是血瘀型cSVD患者中医证候有效的独立治疗因素，能改善患者红细胞相关指标，并降低血压波动[65]。脑络通和脑安胶囊可提高cSVD患者认知功能和日常生活能力，二者药效机制包括降低患者血清同型半胱氨酸和超敏C反应蛋白水平，及降低IL-6和增高脑源性神经营养因子与神经元特异性烯醇化酶水平，从而减轻炎症反应、保护血管内皮、改善脑血流动力学和白质纤维束功能[66-67]。

2 中药单体治疗cSVD

2.1 黄酮类成分

黄酮类成分是广泛分布在自然植物中并对人体健康产生重要影响的一类化合物，特征为结构中含有2个苯环并通过3个碳原子相互连接（C6-C3-C6）[68]。研究显示槲皮素、黄芩苷和葛根素等黄酮类中药单体具有改善cSVD动物模型组织损伤与功能障碍的作用。

槲皮素是黄芪、红花、银杏叶和柴胡等多种中药的主要活性成分之一。Li等[69]发现槲皮素能促进人脑微血管内皮细胞的生存、迁移和血管生成，通过胞质接头蛋白1/核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）途径保护内皮细胞免受氧化应激，通过转录激活因子6/葡萄糖调节蛋白78途径抑制内质网应激，并通过提高血脑屏障连接蛋白的水平维持血脑屏障的完整性。同时，槲皮素可激活PINK1/Parkin信号通路降低VaD大鼠炎症因子水平，并增强神经元自噬现象，提高神经递质水平，减轻海马神经元损伤[70]。槲皮素还可通过增强小胶质细胞M1向M2样表型的转换，显著减轻VaD小鼠脱髓鞘，改善动物的焦虑和抑郁样行为[71]。以上实验表明槲皮素通过减轻细胞氧化应激、炎症反应和神经脱髓鞘及提升细胞自噬、血脑屏障连接蛋白和神经递质水平等多个生物学过程，发挥治疗cSVD的药理作用。

黄芩苷是来源于黄芩素的一种苷类化合物，在黄芩、银杏叶和葛根等中药中广泛存在。实验显示黄芩苷可显著改善VaD大鼠海马损伤和认知障碍，其机制与减轻神经髓鞘脱失和促进再生、抑制神经炎症和激活Wnt/β-连环蛋白途径及抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）途径相关[72]。黄芩苷还可通过激活脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶受体B/PI3K信号通路抑制海马组织神经细胞凋亡[73]，并通过激活Nrf2/血红素加氧酶-1信号通路抑制氧化应激损伤，提升海马CA1区神经元核蛋白与突触素表达[74]。表明黄芩苷改善cSVD认知症状的主要原因可能是该药物对海马功能障碍的调节。近期的研究表明黄芩苷在改善海马神经元损伤的同时，还可有效调节肠道微生物群[75]，提示未来可基于脑肠轴进一步探索黄芩苷治疗cSVD的作用机制。

葛根素是一种异黄酮类衍生物，主要存在于葛根、葛花、柴胡和牛膝等中药。在VaD大鼠模型中，葛根素可通过上调海马甲基CpG结合蛋白2磷酸化，改善神经元形态，增强学习记忆能力，从而对神经细胞起到保护作用[76]。Zhu等[77]研究显示葛根素可呈剂量相关性减轻VaD大鼠的病理损伤，抑制氧化应激，改善神经元损失、突触结构可塑性和内皮血管舒张功能，这主要由活性氧依赖的瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员2/N-甲基-D-天冬氨酸受体途径所介导。葛根素还可通过抑制细胞凋亡，调节神经递质和减轻炎症反应等多种方式改善VaD动物模型神经组织损伤和功能障碍[78]。

此外，田蓟苷[79]、山柰酚[80]等黄酮类成分也具有减轻脑缺血动物模型认知损伤，改善肢体障碍和缓解病理损伤的作用。

2.2 萜类成分

萜类成分是分子骨架含有异戊二烯单元（C-5单元）的一类化合物，是很多中药的有效成分。银杏内酯和人参皂苷等萜类化合物均具有治疗cSVD的药理效应。银杏内酯是银杏叶所特有的活性成分，具体包含银杏内酯A～C和白果内酯等单体形式，具有显著的抗血小板聚集、抗炎、抗氧化和抗凋亡等心脑血管保护作用[81]。已有的临床研究表明银杏内酯可显著缓解cSVD患者认知障碍，提高日常生活能力，具有推广价值[82-83]。银杏二萜内酯联合多奈哌齐可显著提升cSVD患者简易智能精神状态检查量表、蒙特利尔认知评估量表和日常生活活动能力量表的评分，且不影响肝肾功能指标和不良反应总发生率[84]。Huang等[85]发现银杏内酯可减轻Toll样受体4/NF-κB途径介导的炎症反应，提高氧-葡萄糖剥夺细胞的存活率，改善VaD大鼠学习记忆障碍。进一步使用纳米级血浆来源外泌体作为载体，递送银杏内酯入脑以提高药物积累量，提升治疗效果[86]。人参皂苷是人参的主要活性成分，包含人参皂苷（Rb1、Rb2、Rb3）等人参二醇和人参皂苷（Rg1、Rg2、Re）等人参三醇在内的多种单体成分[87-88]。研究显示人参皂苷Rg1和人参皂苷Rg2可通过抑制细胞凋亡进而改善VaD动物模型记忆障碍，其机制可能与调控G蛋白偶联雌激素受体1表达[89]及调控B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、Bcl-2相关X蛋白、热休克蛋白70和p53等凋亡相关蛋白表达有关[90]。近期的研究显示人参皂苷Rb3联合β-细辛醚和人参皂苷Re联合灯盏花素均可改善VaD动物学习和认知能力，其作用机制包括减轻氧化应激、抗海马凋亡和抑制炎症反应[91-92]。

2.3 酚类成分

酚类成分是一类结构中含有芳香环且直接连接羟基的化合物，研究显示白藜芦醇和姜黄素等天然来源的酚类成分可改善cSVD相关认知障碍。白藜芦醇是一种多酚类抗氧化剂，存在于虎杖、桑白皮和土茯苓等中药中。白藜芦醇可通过抗氧化应激、抑制细胞凋亡和减轻干扰素基因刺激因子/TANK结合激酶1/干扰素调节因子3途径介导的炎症反应，增强慢性脑灌注不足大鼠的学习记忆能力[93-94]。同时，白藜芦醇也可通过调控Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路，从而激活细胞自噬和抑制神经元凋亡，改善大鼠模型的认知功能[95]。Hattori等[96]观察了白藜芦醇长期摄入对颈动脉狭窄或闭塞患者影响，结果显示长期口服白藜芦醇30 mg可改善此类患者的脑血流量，并显示出缓解患者血管性认知功能障碍的临床价值。姜黄素是一种来源于姜黄、莪术和川郁金等中药的多酚类成分，具有改善内皮功能和动脉硬化的作用[97-98]。研究显示姜黄素可通过抑制神经炎症、细胞凋亡和细胞焦亡多个途径减轻慢性脑灌注不足合并糖尿病大鼠模型的认知损伤[99]。贾瑞敏等[100]发现姜黄素可以改善VaD大鼠肠道菌群结构，减少诱导型一氧化氮合成酶及自由基过表达，缓解动物模型记忆功能障碍。

2.4 醌类成分

醌类成分是中药中含有不饱和环二酮结构的化合物，目前发现丹参酮IIA和百里醌等醌类成分具有改善cSVD动物模型功能障碍的效果。丹参酮IIA是丹参的主要成分，其可通过抗氧化作用和调节兴奋性氨基酸水平减轻VaD大鼠认知损伤[101]。后续的研究显示丹参酮IIA还可抑制VaD大鼠一氧化氮合酶活性，减少一氧化氮含量，并增强胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶等胆碱能系统的活性[102]。Kong等[103-104]发现丹参酮IIA联合骨髓间充质干细胞移植比单药治疗能更有效地改善VaD大鼠的认知能力，这与二者可协同抗氧化、抗海马区神经元凋亡、减弱微管相关蛋白Tau磷酸化及增强中枢胆碱能系统活性有关。百里醌是维吾尔族常用药材黑种草子的有效成分，具有较强的抗氧化应激和神经保护作用[105]。当前仅有部分研究报道百里醌可通过抑制氧化应激改善脑cSVD相关认知障碍[106]，仍需进一步观察和验证该药物的治疗效果。

此外，川芎嗪[107]和小檗碱[108]等生物碱类成分也对cSVD相关认知障碍有一定改善作用。值得注意的是，目前关于中药单体治疗cSVD的研究仍处于初级阶段，其作用效果和机制途径仍需进一步研究，后续还需开展药物临床试验来证实其治疗效果。

3 结语与展望

中药治疗cSVD是一个备受关注且前景广阔的领域。随着相关研究的不断深入，越来越多的中药复方或单体被发现具有抗炎、抗氧化和抗凋亡及调控神经递质、细胞自噬和细胞焦亡等多种生物学效应，显示出治疗cSVD的良好疗效和潜力（图1）。

中药治疗的优势在于其多靶点和多途径的作用机制，能从多个方面调节机体的生理功能。同时，中医讲究辨证施治，即根据患者的年龄、症状和体质等因素制定个性化的治疗方案。可以更好地满足患者的需求，提高治疗效果。然而，中药治疗cSVD也面临一些问题和挑战：（1）目前cSVD的病理生理过程和详细发病机制尚未完全阐明，这给针对性治疗药物的研发和临床应用带来了一定困难；（2）中药治疗cSVD还可能存在多种作用靶点，仍需深入开展药效机制研究，如笔者所在团队初步发现中药可能通过调控Ras相关蛋白1信号通路影响血管内皮细胞-细胞连接和血管通透性，进而调节cSVD内皮功能障碍和血脑屏障损伤；（3）尽管部分临床试验显示中药有治疗cSVD的潜在疗效，但这些试验往往存在样本量小和设计不严谨等问题，尚难以被广泛接受和认可。在未来，应借助人工智能和大数据等先进技术，全面深入地研究中药的药效机制、药物筛选、结构优化和联合用药，并开展高质量的药物临床试验，为进一步使用中药治疗cSVD提供有力支持，为广大患者带来更好的治疗效果和生活质量。

来 源：王 鹏，罗 霜，何 雯．中药对脑小血管病的治疗作用及相关机制研究进展 [J]. 中草药, 2024, 55(22): 7880-7888.