手术治疗老年痴呆，是噱头还是重大突破？

撰文 | 凌骏责编丨汪航手术治疗“老年痴呆”，正在中国多个三甲医院悄然开展。今年7月，阿默带着罹患重度阿尔茨海默病（AD）的婆婆在浙江省人民医院接受了手术治疗，术后三个多月，她发觉婆婆恢复了一些行动能力，偶尔能出门散步，或是爬山。她们尝试的这种AD外科治疗方式由中国医生首创，通过“颈深部淋巴管/结-静脉吻合术（LVA）”，将大脑中的淋巴回流通路分流，改道至颈深静脉出颅，从而促进脑内导致AD的有毒物质排出。目前，这一治疗方式还未经最终确证，仍处于临床试验阶段。今年以来，国内多个省份的数十家医院陆续通过伦理审查，对患者启动了研究性质的治疗，一旦成功，它将在未来成为AD外科治疗的全新范式，其临床意义将是革命性的。但在此之前，仍有很多问题悬而未决。东部某三甲医院主任医师张林教授曾主刀过多例AD手术，他告诉“医学界”，“手术本身不难做，我们也看到了患者症状的部分改善。可对于中间到底发生了怎样的生理变化，依旧知之甚少。”广东省第二人民医院阿尔茨海默病临床研究中心特聘教授栾萍主任则初步观察到不太理想的结果。她的两位患者仅在术后两周内有所好转，其中一名很快又接近恢复术前症状。但如今，仍有约300个家庭预约入组她下一阶段的试验，希望能得到手术治疗机会。希望阿默的婆婆在7年多前患上了AD，从最初的偶尔忘事开始，逐渐失去了正常人的生活能力。2023年，婆婆的病情进展加速，不认人、不爱说话、无法对答、生活不能自理，需要人全天候照顾。在我国，AD患者大约有1000万，其中有不少是像阿默婆婆这样的中、晚期患者，由于缺乏特效治疗手段，他们将逐渐失去认知和记忆功能，直至生活无法自理、死亡。为了治病，阿默一家人曾尝试过各种治疗AD的药物，包括对症药物和GV-971等，但收效甚微。今年1月，我国批准了治疗早期AD的新药，但阿默的婆婆用不上，因为MMSE（简易精神状态量表）评分0分等指标，意味着疾病已进入了中晚期阶段。了解到LVA手术后，用阿默的话说，“试试也许还有改善的希望，不试就真的看到头了”。抱着这一心态，一家人来到了浙江省人民医院淋巴外科，在今年7月16日顺利完成手术。陈晓一家也有着相似的经历。7月29日，陈晓的父亲住进了西安凤城医院，疾病让他的性情变得极度暴躁——做核磁共振检查时需要使用镇静剂，打针时直接冲着人就咬。最后，5个人按着才完成了注射。8月3日，手术后的第三天，“他变得平和起来，听话、有礼貌，吃饭还让我先吃。开始有自尊心了，不愿意用尿壶，执意要去卫生间，一家人也不用再轮流守着，防止他拔掉引流管。”“医学界”查阅发现，今年以来，全国至少已有数十家医院开展了这一疗法，包括重医附一院、湘雅医院、哈医大二院、郑州市中心医院、浙江省人民医院、杭州市第一人民医院等公立三甲医院，还有区级医院，也有像西安凤城医院这类的民营医疗机构。和由神经内科医生主导的传统AD诊疗模式不同，手术治疗AD主要由显微外科等外科团队领衔，“淋巴水肿的外科治疗是显微外科的专业范畴，包括四肢淋巴水肿后的改道，一直是我们的学科强项。”张林告诉“医学界”，这与AD外科治疗在术式上的原理共通。“与AD相关的有毒蛋白，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）和异常Tau蛋白等，它们在大脑中堆积，对神经元造成损害，导致其退化或死亡。”张林解释，“反过来，我们通过手术改道，增加这些有毒蛋白的引流，让代谢产物排出大脑，理论上就能遏制AD的进一步发展。”但这仅仅只是理论。AD的治疗历经全球科学家数十年的攻关，一直被视为医药研发领域的“黑洞”，也是失败率最高的研发细分赛道之一，至今缺乏完美的解决方案。而对于这样一个“横空出世”的新技术，起初以神经内科为代表的专家们并不看好。上海一家三甲医院的AD专家回复“医学界”，“我听说过，目前还缺乏临床证据。”当陈晓分享了父亲的手术经历后，她也在网上收到了一些质疑，有人怀疑她是在“打广告”。而当有人问她“手术必要性大吗？”时，她说“不知道怎么回答这个问题，对我们而言实在没办法了，最后的一根救命稻草。”证据今年8月23日，在广东省医学会第二十六次神经病学学术会议上，栾萍教授应邀对两例AD患者的LVA治疗效果进行了口头汇报。从今年3月起，她带领的广东省第二人民医院阿尔茨海默病临床研究中心与淋巴显微外科合作，在广州市率先启动了这项研究。栾萍教授的报告引起了轰动。“有些专家的质疑直接了当，他们问怎么证明颅内相关淋巴系统的存在，手术改道能代谢废物？”栾萍告诉“医学界”，“这是2015年，有科学家发表在Nature的论文发现‘中枢神经淋巴系统’。”她所说的这项研究，由美国弗吉尼亚大学医学院的神经科学家Jonathan Kipnis等人主导，2015年发表在顶刊《自然》，研究团队在小鼠硬脑膜窦内壁上发现了功能性淋巴管，这一系统能够携带脑脊液中的液体和免疫细胞，并与深颈淋巴结相连。研究人员认为，这些血管独特的位置，可能阻碍了学界此前的探索，导致了长期以来“中枢神经系统缺乏淋巴管”成为共识。2018年，该团队又在《自然》发表后续研究，阐述了脑膜淋巴系统回流障碍与AD之间的关系。基于这一系列研究成果，2018年，原浙江省人民医院手外科主任谢庆平教授（现为杭州求是医院院长）带队，于全球首次实施了LVA治疗AD。据媒体报道，目前他和团队已完成了数百例临床病例的验证。张林则在启动临床研究前，进行了长达两年的动物模型验证。“我们组建了团队，专门引入神经外科领域的博士后，在动物模型上验证了‘脑脊液-脑内淋巴循环-颈深淋巴结的回流通路’。”此外，张林还改良了相关技术的实施细节，提高了手术安全性，并进一步提升了引流效率。栾萍教授有着30余年的AD临床诊疗和科研经验，对新技术的趋势长期保持敏感。2021年，她和浙江大学脑科学研究院的专家们进行深入交流，“我第一反应是手术可能会有效，因为从理论上是行得通的。”在这期间，日益严重的全球AD疾病负担，进一步激发了学界加大从AD基础研究到开发创新治疗方式的投入。2019年的《世界阿尔茨海默病报告》显示，全球AD患者人数已高达5000万，预计2050年将增加至1.52亿。2021年，美国国立卫生研究院（NIH）发文，推测针对Aβ靶向创新药的研发之所以经常得出“好坏参半”的结果，或许就和患者颅内淋巴系统的“排毒效率”有关。2023年7月，谢庆平和美国克利夫兰诊所专家团队联合发表文章《重塑大脑：超显微手术的下一个前沿》，展示了一位84岁、卧床不起的AD男性手术治疗后的康复情况。另一大发现来自于今年10月7日，《美国国家科学院院报》刊发了美国俄勒冈健康与科学大学团队的研究，团队通过磁共振追踪示踪剂，在5名脑肿瘤患者的大脑中，观测到了与此前小鼠实验相似的成像结果。这也是在活体人类研究中，首次支持了脑类淋巴通路的存在。“但这些研究的证据级别还有限，并未得到所有专家的广泛认可。”栾萍对“医学界”直言。在完成了两例手术治疗后，栾萍教授曾试图在术中取下的淋巴结样本中，寻找Aβ、Tau蛋白等的踪迹，反证手术促进了颅内有毒物质的排出，可并未观察到有价值的发现。“争论肯定是有的，主要原因是具体机制并不完全清晰，尤其是术后患者大脑到底发生了怎样的生理变化。”张林表示，“所以这才要求我们医生要规范、深入地开展临床研究，做一些前沿的探索性工作。”疗效今年上半年，经历了前期动物实验和医院伦理委员会数月的严格审核后，张林招募了一些中、晚期的AD患者，他们以记忆力减退和情绪障碍为主要表现，部分患者有严重的淡漠情绪或其他精神行为症状。截至10月前，张林团队已经完成了部分患者的手术治疗。“不少患者术前连家人都不认识，上一顿吃了什么也记不住，而术后仅三、四天左右，症状很快就有所改善，能回答一些基本的问题。”张林告诉“医学界”，一半以上的患者症状属于明显改善，随访时间最长的已有约半年。其中，一位检查提示有海马萎缩，颅内大量Aβ聚集体沉积的晚期AD患者，手术前已无法处理日常事物，“但术后，我们发现他和周围人的互动明显多了，可以做一些简单的家务，识字读数等能力也得到改善。”张林介绍。上海精神卫生中心老年科主任李霞教授等人今年6月发表于《综合精神医学》的病例报告则显示，一名患者在术后5周时，MMSE评分从5分增加到7分，抑郁情绪消退，tau-PET扫描显示颅内Tau蛋白总体减少。手术后四个月，家属反馈患者记忆力正在稳定和改善，每天能做家务。此外，“医学界”整理了十余位患者家属在社交平台上的反馈。术后半个月左右，多数患者均呈现出明显的主观症状改善，但不同患者改善的程度不同，且随着时间推移，部分患者的改善逐渐趋于平稳或停滞。术后3个多月，阿默观察到婆婆的情绪和行动能力有所进步，但认知能力的好转则相对有限。“情绪、听指令这些有好转，其他认知并没有太大改善，大小便还是不能自理，但会自己擦屁股了。”而对栾萍教授而言，在接连完成两例晚期AD治疗后，一些无法解释的现象让她充满疑惑。“从呆滞到‘灵光’，手术后他们的眼神瞬间不一样了。其中一位中年女性频繁的幻觉症状消失，能认出照顾她的家人，老年男性患者的吞咽功能则迅速恢复。”栾萍告诉“医学界”，“作为一名AD的临床和科研工作者，当时我非常兴奋，心想几十年了，这个病终于要有突破了。”但栾萍教授没想到的是，仅仅过了两周，这名女性患者又重新出现了幻觉症状，认知功能也下降到术前水平，记不得家人。男性患者的生活自理能力约提升了20%，但大小便失禁的情况依然存在，认知功能则没有任何提升。“在8月的学术会议上，我客观阐述了初步的临床结果，专家们也给出了各自的推测。”栾萍说，“有人认为，或许是因为手术麻醉重启了晚期AD患者的一些神经功能，导致一过性‘好转’。还有人猜想是否和中医理论中的穴位有关，有一定的随机性。”为了找寻答案，目前栾萍教授又招募了约50名晚期AD患者，“AD造成的社会和家庭负担实在太重了，我们不想放过任何机会。对于患者家属，即便我们已明确告知是‘新技术探索阶段’，不能保证有效，他们还是‘排着队’想尽早入组。”“这个疗法到底有没有效？是什么原因导致了这些现象？如果有效，患者病情又能好转多少？我想这50例手术做完后，至少我这里能给出一个相对可靠的回答。”栾萍说。疑问在开启新一轮临床试验前，栾萍教授计划再拜访几位显微外科领域的权威专家，探讨手术操作上的相关经验。“根据原理，这个手术成功的关键是将患者颈深部淋巴管和静脉进行吻合，但人的颈部有众多淋巴管和静脉，包括浅表部、中间部位的，我们如何证明就精准、全面地找到了相关的解剖结构？我一直怀疑此前的两例‘失败’，是否正确吻合到了颅内至颈深部的淋巴管。”栾萍说。张林告诉“医学界”，LVA本身并不是一项新技术，但将其创新用于AD治疗时，主刀团队的手术水平、对解剖学的理解、技术细节的实施，以及客观上患者不同的基础身体情况等，都可能导致疗效不同。“虽然都是同一种疗法，但不同团队的手术方案存在差异。这也意味着即便最终被证明有效，如何去制定一个相对统一、最有效的治疗策略，也是非常大的挑战。”张林说。此外，两位专家均对“医学界”强调，由于是试验性质的研究，目前LVA只被允许在“无药可治”的中、晚期AD患者中开展。在这个阶段，患者的神经细胞已不可逆的大量受损，此时再引流排出颅内的有毒蛋白，最多也只能适度缓解病情，阻止疾病进展，无法实现“治愈”。“从这个角度分析，待积累了更多证据后，未来能否把手术干预的时间提前？提前到哪一阶段？”栾萍说，“此前的‘失败’是否是因为患者病情过重，要相对早期手术才有效？还有很多问题等待解答。”张林也希望后续能推进更多早期干预方面的研究，“对于AD这样一种疾病，无论是什么治疗手段，预防永远比后期治疗效果更好。”事实上，虽然Aβ、Tau蛋白是致病的主流学说，但学术界目前普通认为，AD无法用单一的病因解释，疾病进展的过程中还涉及众多复杂、未被完全阐明的生理过程。正因如此，不仅仅是药物治疗和外科手术，包括神经调控、基因治疗、干细胞疗法在内，近年来全球关于AD创新疗法的各类探索齐头并进。今年年初，《综合精神医学》发布的一项研究显示，通过经颅磁刺激神经调控，20位早期AD患者的平均MoCA痴呆评分在一年内得以维持，海马萎缩较对照组有所减少。栾萍对“医学界”表示，在动物实验中，通过解剖可以实时观察小鼠的大脑变化，精准分析影响疗效的因素，并针对性地进行调整。“但这在‘活人研究’中是不可能的，只能靠医生们长期、大量地分析临床结果，去推动研究进展。”从否定、质疑、观望到试图了解、参与，张林还观察到，近两年，不同学科的医生对这种手术疗法的接受度正在逐渐提高。“一些海外的团队也联系了我们，想来参观手术过程，探讨这一技术的可行性。”张林表示，显微外科、神经内科、功能神经外科、病理科、影像科、康复科......手术治疗AD领域最终需要多学科专家的广泛合作。“从我的研究中，我观察到早期患者的症状有明显改善，但一年后能否维持？是否需要复盘并改进治疗方案？在完成约一年半的随访后，我们会将相关数据进行分析整理，得出一个更科学的结论。”张林说。

参考文献：

1.Louveau, A., Smirnov, I., Keyes, T. et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 523, 337–341 (2015).

2.Boosting brain’s waste removal system could improve Alzheimer’s outcomes

3.Rewiring the Brain: The Next Frontier in Supermicrosurgery

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5.Xia Li, Chenpeng Zhang, Yuan Fang, Mei Xin, Jianbo Shi, Zhiyuan Zhang, Zhen Wang, Zhenhu Ren - Promising outcomes 5 weeks after a surgical cervical shunting procedure to unclog cerebral lymphatic systems in a patient with Alzheimer’s disease: General Psychiatry 2024;37:e101641.

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