众所周知，痴呆症是一种使患者在日常生活时无法准确记忆、清晰思考或做出决策的疾病。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，临床上主要表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等，是最为常见的痴呆类型，约占到60～80%的比例。

该病的早期症状通常在 60 岁左右出现，风险随着年龄的增长而增加。事实上，在2019年，我国有超1300万的AD及其他痴呆患者，是全球数量最多的国家，在世界卫生组织（WHO）2019年公布的全球前十位死亡原因中，AD和其它痴呆症排在第七位。

疾病现状

有流行病资料显示，我国AD患者的人数由1990年的193万增加到2010年的569万，女性患病率约为男性的2倍，且有年轻化的趋势。另外，据《中国阿尔兹海默病报告（2022）》统计，AD相关死亡已上升至中国城乡居民总死亡原因中的第5位，但从诊断到死亡的时间各不相同，即如果患者确诊时的年龄超过 80 岁，则可能短至 3～4年，如果患者较年轻，则可能长达10年或更长时间。

如前所述，阿尔茨海默病是由于大脑神经细胞损伤引起的脑病疾病，其发展是不可逆的、渐进性的，通常第一种疾病迹象是轻微的记忆力减退，例如忘记最近的对话或发生的事情。随着病情的进展，患者的记忆问题会变得越来越严重，病人可能会迷失方向或在熟悉的地方迷路，难以做出规划或决定，语言表达出现问题而无法进行顺利对话，产生幻觉，情绪低落或焦虑，无法进行日常活动，无法对环境做出反应等。

此外，虽然AD通常影响 60 岁或以上的人群，年轻患者并不太常见，但目前已经发现某些情况下该病最早可以出现在40多岁左右的人群，称之为早发性阿尔茨海默病。近年来，科学家们在为了更好地了解阿尔茨海默病方面做出了巨大努力，药物研发方面也取得了巨大进展，而且这种势头还在继续。尽管如此，至目前为止仍未完全了解大多数人罹患阿尔茨海默病的原因，只知道可能包括大脑与年龄相关的变化，以及遗传、环境和生活方式因素的组合。事实上，目前发现的与阿尔茨海默病相关的基因有4种，分别为淀粉前体蛋白基因、早老素1基因，早老素2基因和载脂蛋白E基因，而临床上比较公认的AD发病机制为β淀粉样蛋白的生成和清除失衡，并认为该项是神经元变性和痴呆发生的始动因素。

虽然记忆和思维的一些变化是衰老的正常组成部分，但阿尔茨海默病并不是这样的。阿尔茨海默病的症状进展缓慢，因此可能很难及时识别出存在的问题，许多人认为记忆问题只是衰老的一部分。及时、准确的诊断可以为患者提供最佳的机会，去减缓疾病的进展并帮助改善某些症状，进而规划未来。也就是说，当患者出现相关症状时，应及时就诊，其诊断通常涉及多种评估方法，如病史评估（认知功能变化、日常生活能力、家族史等）、认知功能测试（标准化的认知评估工具）、医学检查（tau蛋白、Aβ蛋白、神经丝轻链蛋白NfL等）、影像学检查（MRI或CT扫描）、脑电图、基因测序、心理评估等，以便于确诊。

传统药物

尽管近年来在开发和测试新疗法方面取得了重大进展，但目前阿尔茨海默病尚无治愈方法，尽早开始治疗AD有助于在一段时间内维持患者的日常功能，延缓疾病进展，但目前的药物不会完全阻止或逆转疾病。也就是说，药物治疗可暂时缓解一些症状、减缓疾病恶化，通常最适合阿尔茨海默病早期或中期的病人，但药物并不适合所有患者，并可能会随着用药时间的推移、疾病的进展而失去疗效。自1906年阿尔茨海默病被首次发现，在其治疗药物方面取得的进展就较为缓慢，目前FDA批准的治疗AD的传统药物包括胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂两种。

胆碱酯酶抑制剂通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE），增加胆碱能水平被认为是增加认知和神经细胞功能的治疗策略之一。该类抑制剂用于抑制突触中的乙酰胆碱降解，从而导致乙酰胆碱的持续积累和胆碱能受体的激活。他克林（四氢氨基吖啶）是第一个获得 FDA批准的用于治疗AD的胆碱酯酶抑制剂药物，它通过增加毒蕈碱神经元中的乙酰胆碱发挥作用，但由于肝脏毒性等副作用的高发生率和患者缺乏获益，在被推出后立即退出市场。目前用于AD的对症治疗胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏，这些药物的选择性更强，表现出较少的副作用或有改善的药代动力学特征，使它们成为AD治疗的一线药物。

多奈哌齐是治疗 AD 的主要药物，该药能可逆地与乙酰胆碱酯酶结合并抑制乙酰胆碱水解，从而导致突触处的乙酰胆碱浓度升高，耐受性良好，仅有与胃肠道和神经系统有关的轻度和短暂性胆碱能副作用，而较为严重的副作用为心动过缓但出现较少。推荐成人剂量为5毫克/天，可每日单次给药，最大推荐剂量为10毫克/天，用药期间应定期复查心电图。

卡巴拉汀用于轻度至中度的AD患者，可改善认知功能和日常生活活动。口服时的不良反应包括恶心、呕吐、消化不良、虚弱、厌食和体重减轻等。卡巴拉汀可以通过透皮贴剂给药，以控制和连续通过皮肤传递药物，从而提高耐受性。此外，与药丸相比，贴剂可以提供更低的剂量，从而减少了药物不良反应发生和发展的可能。实际上，大多数AD患者患有记忆力减退和吞咽问题，这影响了他们定期口服药物的依从性。因此，使用透皮贴剂是AD患者给药的最合适的方法。但注意，严重肝损伤的患者禁用该药，而孕妇需权衡利弊，哺乳期妇女用药时应停止哺乳。

加兰他敏可用于治疗轻度到中度AD患者，推荐起始剂量为10毫克/次，每日一次。副作用有头晕、体重减轻、腹泻、食欲减退、恶心、呕吐和头痛。为了减轻胃刺激，最好随餐服用。有心脏病（如心律失常、心脏传导阻滞等）病史的患者需谨慎使用，因其可能导致心率减缓。有胃肠道溃疡或出血的患者，应在医生指导下使用。

N-甲基d-天冬氨酸受体（NMDAR）被认为在 AD 的病理、生理学中起了主导作用。美金刚是NMDAR的低亲和力非竞争性拮抗剂，它调节谷氨酸传递和多巴胺受体，在改善患者的认知功能、日常生活能力和行为方面表现出一定的疗效，可单独用于治疗中度至重度 AD 或与胆碱酯酶抑制剂联合用药。由于美金刚的低亲和力，它不会干扰正常的突触传递，较为安全且耐受性良好。但注意，癫痫患者、有惊厥史的患者慎用，且避免与金刚烷胺、氯胺酮、右美沙芬等药物合用。

此外，针对AD患者出现的精神行为症状，某些药物可能会有帮助，包括：抗抑郁药、抗焦虑药、抗惊厥药、抗精神病药等，可用以治疗伴随的焦虑、烦躁、攻击性、抑郁症、偏执狂、幻觉和激怒等症状。

作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 石浩强