Neuron | 周鲁明等揭示衰老特异性创面愈合缺陷是阻碍老年脊髓损伤修复的关键因素

脊髓损伤严重影响机体感觉、运动、呼吸和泌尿等生理功能，相关病理及治疗策略研究是神经科学领域的重要议题之一。最近研究表明，衰老是导致脊髓损伤，尤其因骨骼肌强度下降、骨质增生、关节炎等衰老相关生理改变导致的脊髓损伤并阻碍神经修复的重要因素。受全球老龄化趋势影响，脊髓损伤患者的平均年龄从上世纪70年代的28.7岁升至如今的43岁。相比年轻患者，老年患者临床表现为更严重的生理障碍、更高的死亡率及更低的1年、7年生存率，传统治疗方式对老年患者群体的治疗收效甚微，这主要归因于目前关于衰老抑制脊髓损伤修复的机制尚不明确。因此，深入剖析衰老特异性脊髓损伤病理及相关细胞分子机制，探索衰老相关抑制因子及神经修复潜在靶点对复合式老年脊髓损伤治疗具有重要的意义。

2025年1月13日，英国伦敦帝国理工学院Simone Di Giovanni团队与上海交通大学医学院附属第一人民医院周鲁明团队在Neuron杂志发表了文章Clonally expanded, targetable, natural killer-like NKG7 T cells seed the aged spinal cord to disrupt myeloid-dependent wound healing，揭示了衰老特异性创面愈合缺陷是阻碍老年脊髓损伤修复的关键因素。其中，一类特殊的具有自然杀伤细胞分子特征的CD8+ T细胞在该生理过程中扮演着至关重要的角色。

研究团队利用单细胞RNA测序技术发现了老年小鼠脊髓中大量的CD8+ T细胞浸润，并在脊髓损伤后短期内大量增殖。通过对该细胞群体进行特征分析，发现这群老年CD8+ T细胞高表达NKG7、NKG2等自然杀伤细胞 （NK） 特征分子但不表达NK细胞marker蛋白NK1.1、CD49b，区别于传统的CD8+ T细胞、NKT细胞以及CD8+ NK细胞，因此该细胞类型被命名为NK-like CD8+ T细胞。其中NKG7在老年脊髓损伤患者损伤部位组织样本中也表现出CD8+ T细胞中的高表达，印证了与小鼠动物模型中的一致性。

通过对衰老相关脊髓损伤修复机制的深入分析，本研究利用单细胞RNA测序、单细胞TCR测序、转基因老年骨髓嵌合体小鼠、感觉运动神经束双向荧光示踪等技术，发现了老年脊髓中CD8+ T细胞的克隆性变化与NKG7表达水平呈正相关关系，NKG7不仅是重要的年龄标记物之一，也同时与CD8+ T细胞的激活密切相关。在损伤条件下，脊髓内髓系细胞如小胶质细胞和巨噬细胞分泌的趋化因子CXCL16介导NK-like CD8+ T细胞向老年脊髓中迁移，并通过髓系细胞中高水平MHC-I介导的抗原呈递过程激活CD8+ T细胞。与传统的CD8+ T细胞相比，激活的NK-like CD8+ T细胞特异性高表达毒性颗粒蛋白颗粒酶K （GZMK） ，而非经典的穿孔素和颗粒酶B，NKG7在GZMK的运输和释放过程中起着关键的作用。有趣的是，GZMK靶向髓系细胞的作用并非杀死细胞，而是改变髓系细胞的状态和形态，如小胶质细胞在GZMK的影响下过度活化，从而使得小胶质细胞胞体增大、细胞突起消失、细胞形态呈变形虫 （Ameboid） 状，促炎作用被激活放大。这一衰老特异性生理过程导致老年脊髓损伤后创面难以愈合、受损神经束严重溃缩以及神经可塑性下降，最终导致运动、感觉等功能障碍的进一步恶化。

为克服这一难题，研究团队靶向NKG7分子与NK-like CD8+ T细胞，利用NKG7敲除的骨髓嵌合体老年鼠或装载anti-CD8抗体微泵高效敲除脊髓中的CD8+ T细胞，均显著提高了老年小鼠脊髓损伤后的创面愈合、免疫环境改善以及运动感觉功能恢复。

该研究发现了新的CD8+ T细胞分子特征和作用方式，精准解析了脊髓损伤特定条件下衰老特异性的分子细胞表型和调控机制，揭示并验证了一系列的衰老标记物及其参与脊髓损伤修复的重要生物学功能，为靶向药物开发及复合式老年脊髓损伤治疗策略提供了全新的思路。

伦敦帝国理工学院助理研究员孔贵萍博士为该文章的第一作者，上海交通大学医学院附属第一人民医院周鲁明研究员与伦敦帝国理工学院Simone Di Giovanni教授为共同通讯作者。

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00911-5

制版人：十一

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