老年真的更不易得癌吗？最新实验揭示衰老对肺癌的“双刹车”作用

2025 年 11 月 4 日，斯坦福大学医学院团队在《Nature Aging》上发表了一篇题为《Aging represses oncogenic KRAS‑driven lung tumorigenesis and alters tumor suppression》的研究，首次系统阐明了衰老如何在分子层面抑制肺癌的发生与进展。下面用把这项工作梳理一下，帮助大家快速了解其中的关键发现。

1. 实验设计：让“同一把火”在不同年龄的老鼠身上点燃

研究者选用了能够在肺部细胞中激活致癌基因 KRAS 的慢病毒（Lenti‑Cre），并分别给 4‑6 个月（相当于人类的青壮年）和 20‑21 个月（相当于人类的古稀）两组小鼠注射相同剂量的病毒。这样，所有小鼠在同一时间点都被“点燃”了同样的致癌信号，唯一的变量只有宿主的年龄。

核心结论：在相同的致癌刺激下，年老小鼠的肺部肿瘤数量和体积均显著低于年轻小鼠。

2. 肿瘤负荷到底差多少？

数量：老年组的可见肿瘤约为年轻组的 1/3 左右。体积：每个肿瘤的平均体积在老年组下降了 4‑5 倍。整体负荷：综合考虑数量与体积，老年小鼠的肺部肿瘤负荷比年轻小鼠低 2‑3 倍。

这些数据来自 Tuba‑seq（高通量肿瘤条形码测序）对每一个克隆的精确追踪，排除了病毒感染效率差异的干扰。

3. 衰老是“刹车”还是“刹车失灵”？

研究进一步敲除了一批已知的 肿瘤抑制基因（包括 PTEN、p53、Nf1 等），观察它们在不同年龄宿主中的致癌效应。

在 年轻小鼠 中，失活 PTEN 能显著提升肿瘤生长速度，表现出强大的促癌作用。在 老年小鼠 中，同样的基因失活却只能带来 极弱 的生长优势，甚至几乎没有效果。

这说明 衰老组织本身对致癌信号的放大能力被削弱，即使关键的“刹车基因”被拆除，肿瘤也难以“加速”。

4. 癌细胞本身也“老化”了

单细胞 RNA‑seq 分析显示，老年小鼠体内的癌细胞仍保留了典型的 老年分子特征：

MAPK 通路（KRAS 主要驱动通路）活性下降。多种 衰老标记基因（如 p16^Ink4a、β‑gal）表达上升。

即便在同样的 KRAS 驱动下，老年癌细胞的增殖速度仍明显慢于年轻细胞。

5. 微环境也“变老”——免疫细胞不再“助纣为虐”

肿瘤的生长离不开周围的血管、免疫细胞和基质细胞。研究发现：

老年小鼠的肿瘤内部 免疫细胞浸润更丰富，但这些细胞表现出低活性、类似“慢速保安”的状态。与年轻宿主相比，老年宿主的 血管生成 与 代谢支持 反应更为迟钝，整体微环境对肿瘤的“供养”力度下降。

这些结果进一步说明，衰老通过重塑微环境，整体削弱了肿瘤的生存空间。

6. 小结：衰老不是单纯的“致癌因子”

衰老 能在 肿瘤起始、克隆扩增、关键基因失活效应 以及 微环境支持 四个层面同步施加抑制。这并不意味着老年人不易得癌，而是 在相同致癌刺激下，老年机体对肿瘤的抵抗力更强，导致肿瘤数量更少、体积更小、进展更慢。该发现为 精准抗癌治疗 提供了新思路：未来或可通过模拟老年组织的抑癌环境，或针对老年特有的信号网络（如 PTEN‑PI3K‑AKT）进行干预。

参考文献
Shuldiner EG, Karmakar S, Tsai MK et al. Aging represses oncogenic KRAS‑driven lung tumorigenesis and alters tumor suppression. Nat Aging. 2025 Nov 4. DOI:10.1038/s43587-025-00986‑z. PMID: 41188600.

温馨提示：虽然实验在小鼠模型中显示了衰老的“抗癌”效应，但人类的癌症风险仍受多因素影响（生活方式、基因背景、环境暴露等），保持健康的生活方式仍是降低癌症风险的关键。