告别传统化疗？伊布替尼-利妥昔单抗对比免疫化疗，老年MCL患者获益明确

无化疗方案显卓越疗效

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的B细胞淋巴瘤亚型，其核心特征为染色体易位t（11；14）（q13；q32），目前仍被认为是不可治愈的恶性肿瘤。患者的生物学特征，如形态亚型、增殖率及TP53突变状态等，均会显著影响早期复发风险。对于≥60岁的初治老年MCL患者，临床常用治疗方案包括R-CHOP（利妥昔单抗-环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）联合利妥昔单抗维持治疗、VR-CAP（硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和强的松）以及BR（苯达莫司汀、利妥昔单抗）等免疫化疗方案。

伊布替尼作为一种BTK抑制剂，在与免疫化疗联合用于一线治疗时，已被证实能够延长患者的无进展生存期（PFS）。此前单臂临床试验也初步验证了伊布替尼-利妥昔单抗方案对初治MCL患者的疗效，但该方案从未在一线随机对照试验中与传统免疫化疗进行直接比较。为填补这一临床证据空白，探索伊布替尼-利妥昔单抗在≥60岁初治MCL患者中的治疗优越性，英国茅斯大学医院血液科牵头开展了多中心、随机、Ⅱ/Ⅲ期ENRICH临床试验，相关结果于2025年10月发表于Lancet杂志。本文特邀天津医科大学肿瘤医院张会来教授和汪文华医生进行整理和解读。

图1：研究截图

该研究的招募工作于2016年2月15日至2021年6月30日期间开展，覆盖英国、瑞典、挪威、芬兰和丹麦多个国家，共对466名患者进行了资格筛查。最终415例患者符合入组条件，排除18例未进行随机分配的患者后，397例患者按1：1比例随机分为免疫化疗组（对照组，198例）和伊布替尼-利妥昔单抗组（干预组，199例）。

入组患者需满足≥60岁、经组织学证实为初治MCL、Ann–Arbor评分2-4分、ECOG评分0-2分、至少有一个CT可测量病灶且需要治疗等条件；排除计划进行自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）或中枢神经系统（CNS）受累的患者。按预设免疫化疗方案分层，107例（27%）患者分配至R-CHOP方案组，290例（73%）分配至BR方案组。

表1：患者基线特征

干预组（伊布替尼-利妥昔单抗组）：诱导治疗阶段，患者每日口服560mg伊布替尼，联合6-8个周期利妥昔单抗（静脉注射，375mg/m²，每个周期第1天给药），利妥昔单抗给药时间表与预设免疫化疗方案匹配（R-CHOP方案每21天一次，BR方案每28天一次）。诱导治疗中期评估为疾病稳定（SD）的患者可继续治疗。对治疗有应答的患者进入维持治疗阶段，在接受12个周期利妥昔单抗维持治疗（皮下注射，1400mg，每8周一次）的基础上，继续每日口服伊布替尼，直至疾病进展（PD）、出现不可耐受毒性、死亡或患者退出。

对照组（免疫化疗组）：诱导治疗为6-8个周期的R-CHOP或BR方案。R-CHOP方案具体为：每个21天周期第1天静脉注射环磷酰胺750mg/m²、多柔比星50mg/m²、利妥昔单抗375mg/m²及长春新碱1.4mg/m²，同时第1-5天口服泼尼松龙100mg；BR方案为：每个28天周期第1天静脉注射利妥昔单抗375mg/m²，第1-2天静脉注射苯达莫司汀90mg/m²。维持治疗阶段与干预组一致，仅接受12个周期利妥昔单抗维持治疗。本试验期间不允许交叉用药。

主要终点为研究人员评估的PFS。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、安全性和毒性、生活质量以及至下一次治疗的时间（TTNT）。

截至2024年6月30日，中位随访时间为47.9个月（IQR27.1-63.3）。主要终点分析显示，伊布替尼-利妥昔单抗方案的PFS显著优于免疫化疗方案：干预组中位PFS为65.3个月（95% CI 52.7-不可评估），对照组为42.4个月（95% CI 32.7-55.3），HR=0.69（95% CI 0.52-0.90，p=0.0034）。

亚组分析显示，预设免疫化疗方案对疗效存在显著影响：在R-CHOP亚组中，伊布替尼-利妥昔单抗组的HR为0.37（95% CI 0.22-0.62），5年PFS率为52%（95% CI 40-69），显著高于R-CHOP组的19%（11-35）；而在BR亚组中，两组疗效无显著差异，伊布替尼-利妥昔单抗组HR为0.91（95% CI 0.66-1.25），5年PFS率为51%（43-60），BR组为47%（39-57）。

在其他亚组中，Ki67阳性率＜30%的患者从伊布替尼-利妥昔单抗方案中获益更显著（HR=0.58，95% CI 0.36-0.94），而Ki67阳性率≥30%的患者两组差异无统计学意义（HR=0.86，95% CI 0.55-1.34）；母细胞型亚组则显示出有利于免疫化疗的趋势（干预组中位PFS6.9个月，对照组21.1个月，HR=2.33，95% CI 0.83-6.52）；TP53突变患者中，伊布替尼-利妥昔单抗组中位PFS（18.5个月）优于对照组（8.9个月），但差异未达统计学意义（HR=0.77，95% CI 0.40-1.52）。

图2：患者的PFS Kaplan-Meier曲线

次要终点方面，两组ORR（干预组86%vs对照组85%）和完全缓解率（CRR）（54% vs 53%）无显著差异。OS数据尚未成熟，干预组5年OS率为58%（95% CI 51-66），对照组为55%（95% CI 47-63），HR=0.87（95% CI 0.64-1.18）。其中R-CHOP亚组中，伊布替尼-利妥昔单抗组5年OS率为59%（95% CI 47-75），高于R-CHOP组的46%（34-64）（HR=0.64，95% CI 0.36-1.13）；BR亚组中两组5年OS率相近（57% vs 58%，HR=1.00，95% CI 0.70-1.44）。此外，伊布替尼-利妥昔单抗组健康相关生活质量改善更为迅速，诱导治疗中期EORTC QLQ-C30评分从86分升至91分，而对照组维持在85分。

诱导及维持治疗期间，至少接受过一轮治疗的患者中，干预组67%（132/198）、R-CHOP组71%（37/52）、BR组69%（99/143）报告了至少一次≥3级不良事件（AE）。

血液学AE方面，干预组≥3级发生率（17%）显著低于R-CHOP组（50%）和BR组（34%）。诱导治疗期间，干预组中性粒细胞减少（9%）发生率低于R-CHOP组（21%）和BR组（19%）。

非血液学AE中，干预组高血压（11%）和房颤（7%）发生率显著高于免疫化疗组（高血压1%-4%，房颤1%），出血相关AE发生率（6%）略高于对照组（3%）。感染相关≥3级AE在诱导治疗期间发生率为干预组12%、R-CHOP组23%、BR组11%；维持治疗期间为干预组18%、R-CHOP组6%、BR组15%。

表2：诱导和维持治疗期间3级及以上AE

干预组中位治疗时间为33.8个月（95% CI 27.8-43.0），52%（104/199）的患者停止治疗后仍继续随访。治疗中止的最常见原因包括PD（21%）、心脏相关原因（8%）、感染（5%）等。本研究期间，干预组有19例COVID-19相关死亡，对照组为14例，绝大多数死亡发生在常规疫苗接种启动后。

据我们所知，本研究是首个在初治MCL患者中开展的随机对照试验，证实与免疫化疗相比，伊布替尼联合利妥昔单抗方案在PFS方面具有显著改善。研究结果表明，伊布替尼-利妥昔单抗方案可作为老年MCL患者一线治疗的新标准选择。

研究设计创新：这项试验的核心价值在于，它首次通过随机对照研究证实，在不适于强化疗的初治老年MCL患者中，无化疗方案（伊布替尼-利妥昔单抗）在PFS方面显著优于传统的免疫化疗（R-CHOP或BR方案）。这标志着MCL一线治疗模式的潜在转变，为“去化疗化”提供了高级别循证医学证据。

临床应用价值：研究结果显示，在初治老年MCL患者中非化疗方案伊布替尼-利妥昔单抗疗效优于免疫化疗组。伊布替尼联合利妥昔单抗应被视为不适合强化疗的老年患者的一种新标准治疗方案，这一发现对于临床医生在选择治疗方案时具有重要的指导意义。

专家点评：

ENRICH试验作为首个在初治MCL患者中开展的随机对照试验，首次证实了伊布替尼-利妥昔单抗这一无化疗方案在PFS方面显著优于传统免疫化疗（R-CHOP或BR方案），为老年MCL患者一线治疗的“去化疗化”提供了高级别循证医学证据。

研究结果明确，对于≥60岁、不适合强化疗的初治老年MCL患者，伊布替尼联合利妥昔单抗应成为新的标准治疗方案，尤其在原本计划采用R-CHOP方案的患者中，该联合方案能带来更为显著的PFS获益。从临床价值来看，伊布替尼-利妥昔单抗方案不仅疗效更优，且血液学毒性更低，生活质量改善更迅速，更适合耐受性较差的老年患者。但同时也需关注其独特的安全性风险，如高血压、房颤等心血管毒性，长期随访中需加强对这类不良事件的监测与管理。

本研究仍存在一定局限性：首先，OS数据尚未成熟，需更长时间随访确认该方案是否能带来最终生存获益；其次，对于高风险亚组患者（如TP53突变、母细胞型），目前数据尚不充分，难以明确其最佳治疗选择；此外，伊布替尼的长期心血管毒性累积风险仍需持续关注。未来需开展更大规模的III期研究，进一步探索该方案在不同亚组患者中的疗效与安全性，优化治疗策略，为更多MCL患者带来长期生存希望。

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