老年女性癌症患者：治疗不足的重要性、原因和后果

老年女性癌症患者：治疗不足的重要性、原因和后果

摘要：

尽管人们对老年癌症患者的治疗日益关注，但老年患者常常得不到充分的治疗。本综述旨在介绍老年乳腺癌和妇科癌症患者的治疗实践数据，以及治疗不足对患者预后的影响。我们还将探讨老年患者治疗不足的原因和合理性。大量研究报告了老年乳腺癌和妇科癌症患者治疗不足的情况。治疗不足体现在多个方面：从辅助化疗剂量降低到完全放弃治疗。治疗不足还涉及姑息治疗、疼痛治疗和重建。仅有少数研究评估了非标准治疗方案对癌症特异性死亡率的影响，并考虑了其他预后因素和合并症。这些研究清楚地表明，治疗不足会增加乳腺癌和卵巢癌的疾病特异性死亡率。对于其他妇科癌症，数据不足以得出结论。导致老年癌症患者治疗不足的客观原因主要包括：合并症患病率较高、预期寿命较短、临床试验中缺乏治疗疗效数据以及治疗不良反应增加。更为主观的原因则包括：患者认为治疗获益可能降低、癌症侵袭性较低、社会边缘化以及医生的固有观念。老年癌症患者治疗不足是一个有据可查的现象，也是导致可预防癌症死亡的重要原因。目前的治疗方案仍受制于不明确的标准，必须根据老年患者的整体健康状况进行调整，但同时也应尽可能提高治愈率。

介绍

老年癌症患者构成了一个重要的公共卫生问题。随着预期寿命的延长和癌症风险的增加，老年癌症患者的数量必然不断增长。多年来，人们低估了老年患者接受充分癌症治疗的重要性，但如今，医护人员的观念和老年患者的意识正在发生巨大转变。尽管老年患者约占所有癌症患者的60%，但他们最初却被排除在临床试验之外。近年来，人们做出了巨大努力，将老年患者纳入前瞻性临床试验，以检验标准疗法和更温和的治疗方案的疗效。与此同时，为了帮助临床医生做出客观的决策，人们正在开发和评估多种用于评估老年患者健康状况的量表。此外，最近还发布了针对老年患者治疗的具体建议。

然而，老年患者的治疗仍然受到疾病自然病程不确定性，甚至医生个人偏好的影响。日常医疗实践中，老年人医疗保健方面存在巨大差异，而且总体而言，老年患者往往接受的治疗不够积极。

我们回顾了老年乳腺癌和妇科恶性肿瘤患者的治疗模式以及治疗不足对患者预后的影响等现有数据。我们还阐述了治疗不足的根本原因并探讨了其合理性。我们的观察重点是占老年癌症患者大多数的女性。

方法

为了评估不规范治疗的重要性及其对预后的影响，我们对1997年至2006年间发表于Medline和Ovid数据库的英文文献进行了系统检索，检索关键词包括：癌症或肿瘤、乳腺癌或卵巢癌或宫颈癌或阴道癌或外阴癌或妇科癌症、老年人或老年患者、治疗或疗法、常规医疗实践或基于人群的研究或综述，以及生存率、死亡率或预后。我们对这些研究进行了严格的审查，并总结了观察到的结果。我们认为疾病特异性死亡率是衡量特定癌症类型不规范治疗直接影响的最佳预后指标。为了最大限度地减少与治疗选择相关的选择偏倚，需要根据合并症和其他预后因素对治疗效果进行调整。

大多数评估不合格治疗的研究并未深入探讨此类治疗的根本原因。作者仅报告了不合格治疗是否与某些患者或肿瘤特征或合并症相关。我们完成了文献检索，总结了已提出的原因并探讨了其合理性。

老年乳腺癌和妇科癌症患者治疗不足：一个有据可查的现象

总结了30多项关于老年乳腺癌患者治疗的观察性研究结果。老年的定义各不相同，一些研究将≥65岁视为老年，而另一些研究则将≥80岁的女性视为老年。大多数研究基于医院，涉及一家或多家机构。一些研究仅纳入早期乳腺癌患者或仅纳入接受保乳手术的患者。尽管研究设计各异，但所有研究均报告老年患者接受不规范治疗的比例在13%至57%之间。与年轻患者相比，老年患者接受保乳手术、腋窝淋巴结清扫、术后辅助放疗或化疗的比例较低，辅助内分泌治疗的比例也较低（程度较轻）。一些研究报告称，相当一部分女性患者未接受任何治疗，或仅对雌激素阴性疾病患者接受他莫昔芬治疗，或仅接受辅助化疗。不规范治疗的比例随年龄增长而增加。大多数研究报告了与不规范治疗相关的因素，发现除年龄外，其他社会人口学因素，例如种族、肿瘤特征（尤其是诊断评估不佳）、分期、淋巴结状态、分级和雌激素受体状态以及合并症的存在，均与治疗选择相关。然而，大多数研究得出结论，年龄是不规范治疗的风险因素，且独立于所有其他因素，包括合并症的存在。

总结了卵巢癌的数据。超过15项研究报告了卵巢癌的治疗情况。与乳腺癌类似，各研究对老年患者的定义有所不同。一些研究仅考虑早期或晚期疾病。多项研究得出结论，与年轻女性相比，老年卵巢癌患者接受完全肿瘤细胞减灭术的比例较低，接受辅助化疗的比例也较低，即使接受化疗，剂量也常常降低。老年卵巢癌患者的治疗不足问题在诊断时已处于晚期的患者中尤为明显。与接受保乳手术的患者类似，年龄是卵巢癌患者治疗不足的一个重要决定因素。与乳腺癌类似，治疗不足不能完全或仅部分归因于合并症的存在。

总结了其他妇科癌症的研究结果。关于年龄对子宫内膜癌患者治疗选择的影响，鲜有研究报道。一项研究报告称，年龄≥75岁的Ic期子宫内膜癌患者辅助放疗的使用率较低。另一项研究发现，年龄≥50岁的老年患者辅助放疗的使用率较高。相比之下，另两项研究报告称，老年患者和年轻患者的治疗模式相似。关于宫颈癌，多项研究表明，年龄增长与治疗放弃相关。

关于老年患者外阴癌的治疗管理，目前了解甚少（表5）。日内瓦的一项研究显示，在年龄≥80岁的外阴癌患者中，近25%未接受任何治疗。我们未找到关于阴道癌的相关数据。

除了原发肿瘤治疗效果欠佳外，老年患者还面临着抗癌药物副作用、姑息治疗和重建手术等治疗效果欠佳的问题。尤其值得注意的是，老年患者接受止吐药预防恶心呕吐或造血生长因子预防中性粒细胞减少症的可能性较低。老年癌症患者的疼痛管理也较少。 此外，尽管老年乳腺癌患者也存在身体形象方面的困扰，但她们并未系统地接受乳房重建手术。

治疗不足会降低预后

表1还总结了评估不规范治疗对乳腺癌患者预后影响的研究结果。虽然大量研究报告了老年癌症患者治疗不足的情况，但评估治疗不足对癌症死亡率影响的研究较少。一些研究仅考虑了局部复发或总生存期，而只有少数研究考虑了无病生存期，尤其是乳腺癌特异性死亡率。此外，尽管许多研究考虑了其他患者或肿瘤特征，但只有少数研究对合并症进行了额外调整。尽管研究设计存在很大差异，但几乎所有研究都报告了与几种治疗不足相关的预后恶化：未行腋窝淋巴结清扫、未行辅助化疗（至少对于复发高风险患者而言）以及未使用他莫昔芬。两项研究报告老年女性的特异性生存期或总生存期的预后下降不显著。一项研究因样本量不足而无法得出结论。其他9项研究报告称，老年患者的预后恶化，这可能是由于治疗不足所致，但并未提供治疗不足本身的影响。

Muss等人利用四项临床试验的数据，评估了淋巴结阳性乳腺癌患者（尤其是老年患者）接受完整方案与较轻方案辅助化疗的益处和不良反应。研究结论是，与年轻女性相比，老年女性接受更多化疗方案后，治疗相关死亡率更高，但乳腺癌死亡率和复发率的降低幅度相似。

仅有四项研究在考虑患者和肿瘤特征以及合并症后，评估了不合格治疗对乳腺癌特异性死亡率的影响。

Giordano 等人评估了辅助化疗的效果，并报告称，对于淋巴结阳性且雌激素受体阴性的老年乳腺癌患者，化疗可显著降低乳腺癌死亡风险（调整后风险比[HR]为0.7；95% CI，0.5至1.0）。在本研究中，我们发现，与未接受任何治疗的老年女性相比，接受他莫昔芬单药治疗的女性乳腺癌死亡的调整后HR为0.4（95% CI，0.2至0.7），接受保乳手术的女性为0.4（95% CI，0.1至1.4），接受乳房切除术的女性为0.2（95% CI，0.1至0.7），而接受保乳手术联合辅助治疗的女性为0.1（95% CI，0.03至0.4）。 Lash等人得出了类似的结论，发现接受不规范治疗的老年女性的死亡风险比其他老年女性高1.6倍（95% CI，1.0至2.5）。Siegelmann-Danieli等人也发现，在单因素分析中，治疗不足显著降低了预后，但在多因素分析中则未发现这种显著性差异。

关于保乳手术后辅助放疗的益处，目前尚无定论。一项基于人群的监测、流行病学和最终结果（SEER）研究报告称，在考虑合并症和其他临床病理变量后，未接受辅助放疗的T2/T4和/或N2/N3期老年乳腺癌患者的总死亡率比接受治疗的患者高出15%。另两项SEER研究和一项医院研究也显示了类似的结果，至少对于复发风险高的患者而言是如此。

总结了卵巢癌女性患者的研究结果。仅有少数研究评估了治疗不足对老年女性卵巢癌预后的影响，或表明充分治疗对年轻和老年女性的益处相当。所有这些研究均得出结论，治疗不足可以解释年轻和老年患者预后的差异。另一项针对卵巢癌患者的研究报告称，高龄与总生存期缩短相关，但并未评估治疗不足的影响。 唯一一项将特定生存期作为结局指标并考虑了包括合并症在内的众多预后因素的研究，并未显示治疗不足对老年患者的具体影响。

表3列出了子宫内膜癌的相关研究。一项研究报告称，老年Ic期子宫内膜癌患者辅助放疗的使用率较低，且未接受放疗的老年患者复发率较高。多项研究证实老年患者的总生存期或无病生存期较短，但作者并未探究治疗差异是否是造成这些差异的原因。最后，一项随机试验研究了I期子宫内膜癌辅助放疗的益处，但并未比较年轻患者和老年患者。因此，该试验被排除在外。

大多数宫颈癌研究并未考察治疗对老年患者的影响，而是将年龄作为特定生存期的预后因素进行评估。除一项研究外，所有研究均显示老年宫颈癌患者的生存期低于年轻患者，但并未对治疗不足的作用做出假设。

两项研究评估了年龄对外阴癌预后的影响，但并未报告可能治疗不足的后果（

对于阴道癌，现有数据仅显示年龄也是一个重要的预后因素，但治疗效果尚未得到研究。

治疗不足的原因有很多。

由于表 1、表2和表3中列出的所有审查研究均未深入调查老年患者治疗不达标的所有原因，因此我们扩大了文献检索范围，总结了提出的原因并讨论了它们的有效性。

功能状态下降、合并症患病率较高、预期寿命较短

据报道，老年患者未接受治疗的主要原因是预期寿命因年龄和合并症而降低。回顾的研究清楚地表明，年龄本身就是治疗不足的风险因素，而合并症仅能解释老年乳腺癌和妇科癌症女性患者治疗不足的部分原因。对老年患者总体健康状况的评估并不总是统一的，传统的肿瘤患者评估指标，例如卡氏功能状态评分（Karnofsky performance scale）或东部肿瘤协作组（ECOG）功能状态评分，并不适用于老年患者。新开发的用于更好地评估老年癌症患者健康状况的方法 93-95 , 97-99 有望减少因老年评估不完善而导致的治疗不足。

此外，西方国家女性的预期寿命已超过83岁。65岁、75岁和85岁的女性平均预期寿命分别为20年、12年和6年。现有的预期寿命表易于获取，可以帮助临床医生进行日常诊疗。这些表格或许有助于减少在确定老年患者治疗方案时人为设定的年龄界限。

治疗效果降低

认为老年癌症患者治疗获益甚微的观点是导致老年癌症患者治疗不足的原因之一。这种观点部分基于对早期临床试验的荟萃分析结果，这些分析报告称，随着年龄的增长，辅助化疗或放疗的效果会降低。关于老年癌症患者治疗获益的数据已被广泛回顾。这些回顾得出结论：早期临床试验纳入的老年患者数量不足以得出结论；采用的治疗方案或技术也较旧；并且没有考虑到相当一部分老年患者未接受预期剂量的辅助治疗。大多数回顾还得出结论：较新的研究表明，老年患者和年轻患者从辅助治疗中获益相似。

治疗的不良反应

尽管老年患者的手术与更高的死亡率、发病率和更长的住院时间相关，但多项研究表明，老年患者对根治性手术的耐受性与年轻患者相当。事实上，未接受手术或手术效果欠佳的癌症患者，往往需要接受急诊手术，他们可能承受更高的压力和死亡率。结肠癌患者尤其如此，但卵巢癌患者在病情进展不可避免地导致肠梗阻时，也会出现这种情况。手术风险评估、麻醉学和手术技术的进步有望提高老年患者手术的安全性。

细胞毒性化疗的疗效可能最易受患者年龄的影响。多项研究表明，接受化疗的老年癌症患者发生黏膜炎、骨髓毒性、中性粒细胞减少症和贫血的风险更高。对四项临床试验数据的回顾性分析显示，老年乳腺癌患者的化疗相关死亡率更高。

美国国家综合癌症网络（NCCN）已提出多项指南，旨在安全有效地对老年患者进行细胞毒性化疗，包括预防治疗不良反应。此外，一些低毒性的新方案和药物也已上市或正在评估中。对于乳腺癌，诸如Adjuvant! Online之类的风险评估工具可以根据患者的年龄和肿瘤特征（考虑合并症）来评估复发风险、特定死亡率以及各种辅助治疗方案的预期获益。

老年乳腺癌患者通常对激素治疗耐受良好，新型芳香化酶抑制剂似乎是合理的替代方案。

对大量患者病例的回顾性研究表明，即使是80岁以上的患者也能很好地耐受放射治疗。将低分割放射治疗、近距离放射治疗和术前放射治疗等新型放射技术应用于老年患者似乎很有前景。

肿瘤生物学随年龄的变化

由于肿瘤特征和肿瘤-宿主相互作用的差异，老年癌症患者的病情可能比年轻患者更惰性或更具侵袭性。事实上，随着年龄的增长，乳腺癌的预后似乎有所改善，而卵巢癌的预后则有所恶化。目前唯一确凿的事实是，老年癌症患者的诊断评估水平较低。特别是，老年患者中组织学类型、分级、激素受体状态和淋巴结受累情况不明的肿瘤比例要高得多。这种对肿瘤预后评估不足的情况进一步加剧了治疗选择的困惑，并降低了患者接受最佳治疗的机会。更好地评估肿瘤特征将有助于提高老年患者接受标准治疗的比例。

缺乏转诊

未转诊至专科医生的患者的治疗完全依赖于全科医生的经验。老年患者缺乏系统性的转诊是导致治疗效果欠佳的另一个原因。在肿瘤学领域推广多学科诊疗模式无疑可以避免老年患者接受不充分治疗的情况。

社会边缘化

老年患者治疗不足的原因可能是他们难以应对日常生活中的癌症治疗，例如，难以安排前往门诊或医院的交通。评估社会经济环境、家庭背景、患者的偏好和期望非常耗时。医生似乎花在老年患者身上的时间较少。然而，治疗前的沟通、医患互动的质量以及医疗服务的组织可以降低治疗的不良反应和患者拒绝治疗的风险，并提高治疗依从性。为了减少治疗差异，应该充分考虑任何可能干扰治疗干预的社会因素。

其他因素

患者或其家属拒绝接受治疗方案的比例较高也常被提及。然而，一项基于人群的研究表明，仅有少数患者或其家属拒绝接受全部或部分治疗方案。此外，各年龄段患者拒绝参与临床试验的比例似乎相似。另外，越来越多的证据表明，老年患者希望参与癌症治疗决策，但只有少数患者愿意考虑减少治疗或减轻治疗强度。

常见的误解和医护人员的固有观念也是导致治疗不足的重要因素。临床试验信息的匮乏无疑加剧了日常诊疗中治疗方案的差异。然而，其他因素也同样存在，例如家长式作风、放弃知情同意、担心弊大于利，以及老年人更容易接受疼痛和死亡等。

认为疼痛是衰老的自然结果这一误解，可能是导致近50%老年患者疼痛未得到充分治疗的重要原因之一。

公共卫生协会也通过发布带有任意年龄限制的筛查指南，以及提供成本效益比较（例如每挽救一条生命所需的年数、质量调整生命年或过早死亡），在次优护理方法中发挥了作用，这显然忽视了老年人的利益。

年龄对癌症治疗和预后的影响与教育程度、社会阶层和种族的影响类似。事实上，几乎所有评估筛查不足、评估不足和治疗不足问题的研究都表明，高龄、低收入和种族是重要的影响因素。正如在其他边缘化群体中观察到的那样，老年患者往往对疾病持消极态度，否认癌症诊断，或对癌症和治疗益处存在误解。此外，医务人员在沟通、热情地介绍治疗方案以及提供高质量护理方面也可能面临更大的困难。

总结发言

本次综述表明，许多患有乳腺癌和/或妇科癌症的老年女性接受了非标准治疗。肿瘤特征和合并症的存在并不能解释这种治疗不足的情况。由于现有研究的观察性性质，治疗不足对预后的真正影响难以确定。然而，我们可以明确得出结论：治疗不足的老年乳腺癌和卵巢癌患者的预后显著降低。对于低风险肿瘤的老年乳腺癌患者，辅助放疗对降低疾病特异性死亡率的益处仍存疑。对于其他妇科癌症，相关研究非常有限，我们无法得出明确结论。进一步的文献回顾表明，鉴于癌症导致的死亡人数众多且可能可以预防，其他导致治疗方案欠佳的原因也应重新讨论。老年患者必须接受以循证医学为基础、尊重个体、伦理和医学科学的治疗方案。治疗方案必须根据患者的整体健康状况和肿瘤特征进行调整，同时也要尽可能提高治愈率。老年患者应接受与年轻患者相同的标准治疗，直到科学证明他们可以安全地接受不同的治疗，并且应该告知他们治疗不足可能造成的后果。

Older female cancer patients: importance, causes, and consequences of undertreatment - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube