老年广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗如何优选？网状Meta分析提供决策依据

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小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中侵袭性最强的病理类型之一，约占所有肺癌病例的15%[1]。其中，约70%的SCLC患者在确诊时已处于广泛期（ES-SCLC）[1,2]，这类患者疾病进展迅速，预后极差，单纯化疗中位总生存期（OS）仅为7.5-10.9个月，5年OS率低至2.8%[3]。

目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合依托泊苷与铂类（EP）方案已取代传统化疗，成为ES-SCLC的标准一线治疗[4]。以IMpower133为首的关键III期研究共同证实了该策略能为整体患者群体带来具有临床意义的生存改善。其中IMpower133/IMbrella A合并分析更是发布了5年OS率12%[5]和6年OS率11%[6]数据，提示了在难治性疾病中获得长期生存的可能。

从流行病学数据来看，随着人口老龄化进展，年龄为65岁及以上的ES-SCLC老年患者数量持续增长。但与之形成鲜明对比的是，确立当前治疗标准的关键临床研究，其主要纳入的是身体条件较好的相对年轻患者，而老年患者由于常伴有身体机能衰退、合并症多等复杂情况被排除在外[2]。与此同时，老年患者还具有免疫衰老的生理特性，并面临着更高的免疫相关不良事件发生风险与严重程度[1]。这些因素决定了临床实践不能将年轻患者的研究结论直接用于老年群体。

因此，在当前免疫联合化疗已成为标准一线治疗的背景下，明确不同免疫治疗方案在ES-SCLC老年患者这一特殊且庞大群体中的疗效，成为优化临床实践、实现精准治疗的关键。本研究采用网状Meta分析方法，整合现有临床研究证据，系统比较不同PD-L1/PD-1抑制剂在ES-SCLC老年患者中的疗效差异，以期为该群体的临床精准决策提供高级别循证依据。

本研究的网状Meta分析严格遵循PRISMA-NMA报告规范，系统检索了PubMed、ClinicalTrials.gov等权威生物医学数据库，检索时限截至2025年8月29日。依据预设的纳入与排除标准，从初始识别的众多记录中进行逐层严格筛选，最终纳入9项方法学质量较高的随机对照试验，包括IMpower133、ASTRUM-005、CAPSTONE-1、KEYNOTE-604、EXTENTORCH、RATIONALE-312、CASPIAN、ZAKB001-LEES-2020-07和ETER701。这9项试验评估了EP方案（依托泊苷+卡铂/顺铂）联合或不联合阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、斯鲁利单抗、阿得贝利单抗、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗、索卡佐利单抗、贝莫苏拜单抗（联合安罗替尼）、纳武利尤单抗以及特瑞普利单抗等多种PD-L1/PD-1抑制剂在ES-SCLC一线治疗中的应用。

本研究共纳入9项研究、合计4843名受试者，共分析1982名年龄不小于65岁的老年亚组患者的生存数据。研究采用随机效应模型对各项原始研究中报告的风险比（HR）进行网状Meta分析合并，并对异质性、敏感性分析及发表偏倚进行评估，同时采用累积排名曲线下面积（SUCRA）进行治疗方案排序。鉴于OS是评价广泛期小细胞肺癌疗法的最关键研究终点，且为各研究中共同采用作为首要终点，因此本篇重点解析了OS研究结果。

图1 研究设计

表1 纳入研究的特征

基于上述高质量的证据集合，本研究首先回答了免疫联合化疗策略在老年ES-SCLC群体中的根本价值问题。

网络Meta分析结果表明，在化疗基础上联合PD-L1/PD-1抑制剂，能够为老年患者带来具有统计学意义的生存获益。

具体而言，与单纯采用EP化疗方案相比，PD-L1/PD-1抑制剂联合治疗可显著改善老年患者的OS（HR=0.75，95%CI 0.67-0.84），且不同研究得出的结论高度一致，证据确定性高。

图2 生存比较：免疫+化疗 对比 化疗

在确认总体有效性的基础上，本研究进一步致力于解决临床医生面临的核心决策难题——在多种均已证实有效的免疫联合方案中，如何为个体患者甄选出潜在获益更大的治疗选择。

为此，研究基于网络Meta分析结果并结合SUCRA这一指标，对各类治疗方案成为最佳方案的概率进行了量化计算与排序。

分析结果显示，在改善患者OS方面，不同方案之间存在清晰的疗效梯度。

对比分析中，阿替利珠单抗联合化疗应用老年人群死亡风险更低，优于当前其他一线三药和四药疗法。

图3 治疗效应：不同免疫疗法的比较

从数据来看，阿替利珠单抗联合含铂化疗的三药疗法成为最佳方案的概率最高（SUCRA=0.88），OS排名第一，优于当前其他三药和四药方案。其次依次为贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及含铂化疗的四药方案（SUCRA=0.86）、斯鲁利单抗联合含铂化疗的三药方案（SUCRA=0.77）、阿得贝利单抗联合含铂化疗的三药方案（SUCRA=0.6）、替雷利珠单抗联合含铂化疗的三药方案（SUCRA=0.54）、度伐利尤单抗联合含铂化疗的三药方案（SUCRA=0.36）、索卡佐利单抗联合含铂化疗的三药方案（SUCRA=0.29）。

图4a 生存排序

最后，研究通过敏感性分析，支持研究间异质性小，可高质量比较不同疗法差异，验证了网状Meta分析的结果具有高度的稳定性。

图4b 敏感性分析

基于3期随机对照试验（RCT）的系统综述和META分析处于循证医学证据等级的最高层级。这一结论得到多个权威医学证据分级体系的支持，包括GRADE系统、NHMRC证据等级体系以及被广泛引用的证据金字塔模型，优势在于可以减少随机误差、降低偏倚风险、综合证据以及可转移性强[7-9]。

综上所述，本项网状Meta分析为老年ES-SCLC的一线治疗提供了清晰的高级别证据，基于8项随机对照3期研究、在近2000例人群中证实了：

★ 一线 PD-L1/PD-1 抑制剂联合 EP（依托泊苷和铂类）可为 ES-SCLC（广泛期小细胞肺癌）老年患者带来具有临床意义的生存优势。

★ 目前的证据表明，阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合含铂化疗方案展现出最有利的生存获益， 应在临床治疗中优先考虑。

展望未来，进行不同老年年龄分层探索，寻找预后和预测标志物，借力人工智能开展老年综合评估，是实现真正个体化精准治疗、最终提升老年小肺患者生存获益的关键方向。

参考文献

[1]Shi M, Yang W, Zhou Y, et al. First-line serplulimab-based immunochemotherapy in elderly patients with extensive-stage small cell lung cancer: a multicenter, real-world study. J Thorac Dis. 2025;17(5):3157-3169. doi:10.21037/jtd-24-1815.

[2]Zhao, K., Lu, S., Niu, J. et al. Real-world data on immunotherapy combined with chemotherapy in elderly patients with extensive-stage small cell lung cancer. BMC Cancer 25, 467 (2025). https://doi.org/10.1186/s12885-025-13880-z.

[3]Nishimura T, et al. Impact of immune-related adverse events on survival outcomes in extensive-stage small cell lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. Cancer Med. 2024;13(8):e7188.

[4]Yu Y, Chen K, Fan Y. Extensive-stage small-cell lung cancer: Current management and future directions. Int J Cancer. 2023;152(11):2243-2256. doi:10.1002/ijc.34346.

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[6]Kao SCH, et al. Whole exome sequencing (WES) analyses from IMpower133 and 6-year overall survival (OS)from IMbrella A in patients with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC). Annals of Oncology. 2024;35(Supplement 4):S1405-S1696. Abstract 634P.

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[9]Tenny S, Varacallo M A. Evidence-Based Medicine[M/OL]// StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025-. [Updated 2024 Sep 10].. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470182/.