年轻 vs 老年乳腺癌差异

在临床实践中，医生常常会注意到这样一个现象：同样是乳腺癌，不同年龄的患者，疾病的表现、进展速度以及对治疗的反应，往往并不相同。年轻患者中更容易见到侵袭性强、发展迅速的病例，而高龄患者即便肿瘤生长相对缓慢，却更容易出现复发、治疗反应不足等问题。长期以来，这种差异多被归因于体力状况、激素水平或合并疾病，但年龄本身究竟如何在肿瘤内部发挥作用，一直缺乏清晰而直接的证据。

2025 年发表在《Nature Aging》上的一项研究，从单细胞层面系统揭示了一个重要事实：随着年龄增长，乳腺癌并不只是“慢慢老去”，而是在分子层面和细胞行为层面发生了深刻变化，而且这种变化在不同乳腺癌亚型中呈现出完全不同的模式。研究者整合了多个大型乳腺癌数据库，并结合高分辨率的单细胞转录组和空间分析技术，对三阴性乳腺癌和雌激素受体阳性乳腺癌进行了系统比较，首次描绘出年龄如何重塑肿瘤生态系统的全貌。

在三阴性乳腺癌中，年龄带来的影响尤为显著。研究发现，随着患者年龄增加，肿瘤细胞中一种被称为上皮—间质转化的生物学程序明显增强。通俗地说，肿瘤细胞逐渐失去原本紧密排列、局限生长的特征，转而获得更强的游走能力和侵袭性，这正是肿瘤转移和复发的重要基础。研究者不仅在基因表达层面观察到这一趋势，还通过组织染色在真实肿瘤样本中得到了验证：老年患者肿瘤中，同时具有上皮和间质特征的细胞明显增多，提示肿瘤整体更容易进入不安分的状态。

与此同时，三阴性乳腺癌的肿瘤微环境也在随年龄发生改变。研究显示，老年患者肿瘤周围的成纤维细胞更倾向于进入炎症激活状态，干扰素和多种炎症相关信号明显增强。免疫细胞虽然仍然存在，但更多表现出应激和凋亡倾向。这意味着，肿瘤并非处在一个高效的免疫清除环境中，而是被慢性炎症和免疫失衡所包围，这种状态反而可能为肿瘤进展提供土壤。

与此形成鲜明对比的是雌激素受体阳性乳腺癌。研究发现，在这一类型中，年龄增长带来的主要变化并非侵袭性增强，而是整体代谢和免疫活性的逐步下降。年轻患者的肿瘤中，血管细胞、免疫细胞以及部分支持细胞保持较高的能量代谢水平，而在老年患者中，这些细胞的代谢活性明显减弱。研究通过检测线粒体相关蛋白，证实老年患者肿瘤血管中具有高代谢能力的细胞比例显著下降，提示肿瘤整体进入一种低能耗、低反应的状态。

一个尤其值得关注的发现是，尽管老年女性体内雌激素水平下降，但雌激素受体阳性乳腺癌中，雌激素受体本身的表达却反而升高。研究者认为，这可能是一种补偿性机制：在激素环境不足的情况下，肿瘤通过增加受体数量，维持自身的生长信号。这也从分子层面解释了为何部分老年患者对内分泌治疗的反应表现出复杂差异。

免疫系统的变化，是这项研究反复强调的另一个关键点。研究指出，年龄并不会显著改变肿瘤中免疫细胞的数量，但会深刻影响它们的功能状态。无论是在三阴性乳腺癌还是雌激素受体阳性乳腺癌中，随着年龄增长，T 细胞更容易进入代谢低下、功能疲惫的状态，抗肿瘤相关的干扰素信号减弱，而多种免疫抑制相关通路则逐渐占据主导。这一发现为临床中常见的现象提供了重要解释：同样的免疫相关治疗，不同年龄患者的疗效差异，可能并非源于免疫细胞“多不多”，而是源于“还能不能有效工作”。

更进一步的分析显示，肿瘤内细胞之间的“对话方式”也在随年龄发生改变。研究通过细胞通讯模型发现，老年患者，尤其是三阴性乳腺癌患者，其肿瘤中细胞之间的信号交流次数和强度明显增加，但这些信号更多指向促进肿瘤转化、抑制免疫反应的通路。一些已知与肿瘤进展和免疫抑制相关的信号轴，在老年患者中表现得尤为活跃，这从空间层面进一步印证了年龄对肿瘤微环境的深度重塑作用。

综合来看，这项研究传递了一个非常清晰的信息：年龄并不是乳腺癌治疗中可以被简单忽略的背景因素，而是直接参与塑造肿瘤生物学特性的关键变量。不同年龄阶段的乳腺癌，在分子特征、代谢状态、免疫环境和细胞交流方式上，都呈现出系统性差异。理解这些差异，有助于未来发展更符合年龄特点的精准治疗策略，使治疗不仅“对病”，也更“对人”。

参考文献

Parsons A, Sauras Colón E, Manjunath M, et al. Cell populations in human breast cancers are molecularly and biologically distinct with age[J]. Nature Aging, 2025: 1-18.