“活体蛋白质清除”：国家“脑内手术刀”如何破解老年痴呆困局？

近日，中国科学院化学研究所研究团队成功构建的超分子靶向嵌合体技术，首次在活体动物水平实现了可编程、时空可控的蛋白质精准降解和清除。这项成果标志着中国在靶向蛋白质降解领域实现重大突破，为攻克神经退行性疾病等难题开辟了新路径。

研究团队创新的融合超分子化学与蛋白质化学生物学前沿理念，通过金属-有机笼多级自组装技术，制备出结构稳定、表面可功能化的超分子纳米粒。在此基础上，构建出超分子靶向嵌合体，实现了对靶蛋白泛素化修饰与降解的调控。

与以往技术不同，这项研究主要是解决传统技术难以精准控制蛋白质降解时机的难题。进一步实现特定时间窗口内的蛋白质精准降解，在包括非人灵长类动物在内的多种模型中均表现出稳定、高效的时空可控蛋白质降解性能。

传统靶向蛋白降解技术存在明显缺陷，“如同‘盲目投放’的清洁剂，难以精准控制作用的时间和部位”。这类技术不仅降解效率受限，还可能误伤正常蛋白带来副作用。

超分子靶向嵌合体则不同。这项技术通过在纳米粒表面精准组装两种“功能配体”，实现了对致病蛋白的精确打击。一种配体负责“识别”靶蛋白，另一种负责招募细胞内的E3泛素连接酶。二者协同作用形成超分子靶向嵌合体，“如同给‘致病蛋白’安装了‘降解定位器’”。

这一设计使系统具备了双重精准控制能力：空间上，通过调控其表面物理化学性质及在体内的受体识别作用，建立了肺、肝等特定组织中靶蛋白的降解方法；时间上，则可设计为仅在疾病进展到特定阶段时才激活降解功能，实现真正的“按需治疗”。

这一技术为创新药研发提供了全新范式。中国本土生物医药企业如标新生物已在这一赛道上有所布局。该公司由上海科技大学免疫化学研究所孵化，专注于蛋白降解小分子药物研发，采用分子胶和PROTAC双平台技术。

标新生物创始人杨博士指出，蛋白降解领域经过20年的发展，已经“完成了从科研成果到临床概念验证的转化”。他预测：“接下来的10年，是多种蛋白降解机制药物百花齐放，并陆续进入临床验证的10年。”

这项技术突破有望解决长期困扰创新药研发的“不可成药”靶点难题。传统药物多通过抑制蛋白质活性发挥作用，却难以应对众多“不可成药”靶点，且易产生耐药性。而超分子靶向嵌合体通过引导细胞自身的“垃圾处理系统”，对靶蛋白进行特异性降解，从根源上消除其致病影响。

在国际竞争格局中，国家的这一突破具有重要意义。美国国家新兴生物技术安全委员会发布的《生物技术未来蓝图》报告曾指出，国家近些年在核心生物技术领域取得的成功已对美国在该领域的主导地位产生影响。

与此同时，美国近期通过设备出口管制、数据访问限制等措施，对国家的生物医学研究形成了系统性制约。在这一背景下，团队的自主突破显得尤为珍贵，标志着中国在靶向蛋白降解这一前沿领域取得了具有国际竞争力的创新成果。

它将超分子化学与生命科学融合，为解决阿尔茨海默病等长期困扰人类的疾病提供了全新思路。这种交叉学科的创新，是国家科研从量的积累走向质的生动体现。

其实，靶向蛋白质降解的概念其实源于20年前的一项诺贝尔奖。2004年，以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯因发现泛素调节的蛋白质降解过程而共同获得诺贝尔化学奖。

他们的研究揭示了细胞是如何清理异常蛋白质的，即泛素调节的蛋白质降解过程。这一基础发现为今天的靶向蛋白降解技术奠定了理论基础，从诺贝尔奖的实验室研究到今天的临床应用探索，整整走过了20多年。

有趣的是，最早上市的靶向蛋白降解药物并非来自现代生物技术公司，而是一种已有几十年历史的药物。

沙利度胺就是最早的靶向蛋白降解药物之一。这种药物最初因致畸作用被禁用，后来科学家发现其作用机制与蛋白降解有关，经过改造后成为治疗多发性骨髓瘤的有效药物。

随着这项突破性技术的出现，这项技术能否真正攻克阿尔茨海默病等神经退行性疾病？阿尔茨海默病的核心病理特征之一是大脑中异常蛋白聚集形成斑块，而这一过程涉及多个关键致病蛋白的累积与相互作用。超分子靶向嵌合体技术能否在特定脑区精准清除这些致病蛋白，有效抑制斑块形成，或将成为决定其临床价值的关键。此外，血脑屏障的穿透、长期安全性等问题也需要深入研究。

这次突破创造出一种能够“定时、定点”清除致病蛋白的全新工具。从非人灵长类动物实验的成功，到未来在神经退行性疾病治疗中的应用探索，这条道路虽然漫长，但方向已然明确。