暴改“底盘”，丸美双胶原蛋白进入2.0时代

化妆品行业正在加速进入重组胶原蛋白时代！

BEBD美修大数据显示：2023年市面上含有重组胶原蛋白成分的美容护肤产品新增21108个，同比增长103.33%，创下历史最大增幅，同时也创下了当年增长超2万个的纪录。与此同时，截至2024年4月27日，含有重组胶原蛋白成分的美容护肤产品的有效备案总数则增长至43843个，共有10084个品牌推出了相关产品，1858家工厂参与生产。

和各大品牌开始如过江之鲫，纷纷加入重组胶原蛋白“大军”相呼应的是，以重组胶原蛋白为主营业务的相关企业，业绩正在持续增长。

以丸美生物为例，公开财报显示：2023年丸美生物总营收同比增长28.52%，达到22.26亿元，创下近5年来的最大增幅。与此同时，其2024年一季度财报显示，营收同比增幅提升到38.73%，整体呈现加速增长趋势。

《FBeauty未来迹》统计还发现，2023年以重组胶原蛋白为主营业务的上市公司整体表现要明显优于其它类型的化妆品公司，重组胶原蛋白正在成为拉动美妆市场新一轮增长的主要赛道之一。

但在这一片繁荣之下，“劣币”与“良币”的角逐也在激烈展开。

只有28.5%的产品符合“宣称” 丸美牵头，填补重组胶原蛋白行标空白

《FBeauty未来迹》获取的一份数据显示：广东质量监督检测研究院从市面上随机抽取了21组重组胶原蛋白化妆品，分别从“分子量、纯度、浓度、稳定性”四个维度进行了检测，结果显示其中有8组产品四个维度全部不合格，占整个21组样本的38%。仅有6组产品在四个维度全部符合产品自身说宣称的数据，占比全部样本的28.5%。

广东质量监督检测研究院的抽检结果

这意味着重组胶原蛋白市场在高速增长同时，也正在呈现“泥沙俱下”的局面。

这种情况如果持续下去，重组胶原蛋白市场很可能会像面膜市场在刚刚进入爆发期时一样，因为市场野蛮发展导致“劣币驱逐良币”，从而引发“倒春寒”。

广州质量监督检测研究院谭建华认为，造成这种结果的原因是多方面的，但其中一个重要原因是缺乏化妆品行业的相关行业标准。

重组胶原领域现行部分标准和法规

“现行法规政策与行业标准集中在医疗器械领域，不可直接用于化妆品领域。重组胶原蛋白（可溶性胶原）原料的质量控制、功效评价和化妆品应用原则等都存在标准真空，亟需建立统一行业标准”，谭建华说。

不过，因为有众多的前车之鉴，有关部门和一部分有远见的企业也一直在采取积极行动，推动行业的正向发展。

《FBeauty未来迹》从刚刚结束的第四届重组胶原蛋白科学论坛上获悉：受国家工业和信息化部委托，丸美生物和中国生物发酵产业协会、国家化妆品质量检验检测中心（广州）一同正式启动了国家《重组可溶性胶原》行业标准的制订工作。

据悉，这项标准对化妆品用重组可溶性胶原蛋白原料的质量控制、技术要求与检测规则进行规定，并拟出具化妆品企业实施的相关技术标准及检测方法，帮助企业更快速、经济、高效地鉴定重组胶原蛋白产品的质量，推动重组胶原蛋白在化妆品领域的深入运用。从而推动重组可溶性胶原蛋白在化妆品行业的高质量发展。

据《FBeauty未来迹》了解，这已经是丸美生物参与制定的第6项和重组胶原蛋白相关的标准。

在过去的几年间，丸美生物已经参与了《胶原蛋白护肤品通用要求》《口服胶原蛋白生物利用度测定方法》《医用胶原蛋白产品质量要求》《重组胶原蛋白原料功效评价方法》和《化妆品重组胶原蛋白》等五个团体标准。

不仅是标准化工作的推进，丸美还在论坛上向重组胶原蛋白全行业发出“重组胶原蛋白高质量标准倡议”。

据了解，这份倡议在品牌2022年《重组胶原蛋白国际院士专家共识》的基础上进一步升级，将重要共识中提出的“优质的重组胶原蛋白须与人体胶原蛋白序列一致、结构一致、活性一致”升级为：“一款高质量重组胶原蛋白化妆品原料除具有符合《重组可溶性胶原》行业标准要求的分子量、纯度、含量和浓度等基本性能要素外，还需要通过5项验证通过。”

丸美生物研发部副总经理郭朝万

丸美生物研发部副总经理郭朝万进一步指出，这5项验证通过分别是1、胶原序列验证通过；2、功能结构验证通过；3、透皮吸收验证通过；4、人体功效验证通过；5、产业化验证通过。这五项标准是区分一款重组胶原蛋白化妆品原料质量高低的重要标准，也是判断其是否符合重组胶原蛋白美妆应用要求的核心依据。

丸美生物CEO孙怀庆表示：重组胶原蛋白是目前由中国企业掌握核心技术，为数不多从原料生产到产品开发与销售，具有全产业链核心竞争力的领域之一，呼吁全行业向高质量标准看齐，规范重组胶原蛋白的生产与运用！共同推进重组胶原蛋白行业发展进入全新纪元！

丸美生物CEO孙怀庆

不过，在《FBeauty未来迹》看来，重组胶原蛋白市场要想避免爆发前夜的“倒春寒”，除了企业加强自律，头部企业和有关部门联合尽快完善相关标准之外，另一项更重要的工作是头部企业加强科研带动整个产业的技术升级，从而提升行业的整体发展质量。

那么，目前整个重组胶原蛋白领域究竟正在面临哪些技术卡点，又该如何突破？

“定点羟基化修饰”是普遍技术难点

现代科学研究表明，胶原蛋白是哺乳动物中含量最多的蛋白质，至今已发现28种类型，主要分为纤维性胶原蛋白、网状胶原蛋白、珠状丝状胶原蛋白、锚定纤维蛋白、膜蛋白以及multiplexins胶原蛋白，其中纤维性胶原蛋白中Ⅰ型、Ⅱ型、 Ⅲ型胶原蛋白占人体胶原蛋白的 80%~90%。

完整的胶原蛋白共分为三级结构，第一级结构由甘氨酸、脯氨酸等氨基酸构成；第二级结构由氨基酸通过α螺旋形成α链；第三级结构则是通过3条α链经过左手螺旋构象形成具有完整三螺旋结构的胶原蛋白。

因此，拥有正确折叠的三螺旋结构对于胶原蛋白在细胞外基质实现细胞与细胞之间相互作用至关重要，是决定胶原蛋白是否具有活性和功效的关键[1]。

暨南大学教授、基因工程药物国家工程研究中心首席研究员、丸美重组胶原蛋白首席科学家熊盛教授

据暨南大学教授、基因工程药物国家工程研究中心首席研究员、丸美重组胶原蛋白首席科学家熊盛教授介绍：胶原蛋白的生产技术已经经历了“动物提取”“基因工程技术”生产两次重要迭代，目前已经进入“合成生物技术”时代。

传统从动物组织中提取胶原蛋白是最常见的方法，但是可能存在免疫原性和潜在病原体感染的风险。随着基因工程技术的出现，通过将胶原蛋白基因导入动植物或者微生物宿主细胞中进行重组表达，从而生产重组胶原蛋白的技术正在全面取代动物提取法。[2]

和传统的动物来源胶原蛋白相比，重组胶原蛋白由于是直接按照人类的胶原蛋白“基因图谱”进行表达，规避了潜在的病原体感染风险。但由于采用的“表达体系”不同，以及各企业之间的技术差异，导致最终产出的重组胶原蛋白品质差异极大。其中的核心关键点是很多企业由于技术不过关，生产的重组胶原蛋白不具有完整的“三螺旋结构”。

这也是目前，市面上的重组胶原蛋白产品品质良莠不齐的底层原因之一。

图表来自《合成生物学》2023年第4卷第4期“重组胶原蛋白表达体系研究进展”一文

除了表达系统自身的优缺点带来的影响之外，影响重组胶原蛋白形成稳定三螺旋结构的关键技术难点则在于“定点羟基化修饰”。

学术研究发现，在生产重组胶原蛋白的过程中，脯氨酸羟基化和赖氨酸羟基化分别是实现三螺旋结构的稳定性和细胞外成熟胶原交联的必需步骤。若新生胶原蛋白α链羟基化出现畸形，形成的不良胶原蛋白三螺旋结构将在细胞内堆积，导致蛋白质折叠和内质网应激反应[3]。从而导致最终获得的重组胶原蛋白不能获得稳定的三螺旋结构，也就会失去活性和相应功效。

为了解决这一痛点，利用合成生物技术来实现对表达系统的精细化控制，从而实现“定点羟基化修饰”就成为了最新一代技术的攻关方向。

暴改“底盘”，丸美新增一名首席科学家

就像汽车的“底盘”一样，表达体系在重组胶原蛋白的生产中起着至关重要的作用。

大肠杆菌表达体系由于其遗传背景清晰、发酵成本较低、生产周期短、效率高等优点，是目前工业化应用最普遍的重组胶原蛋白表达体系。

但是，大肠杆菌表达体系缺乏使胶原蛋白三螺旋结构稳定的羟基化酶，因此如果生产企业缺乏相应的技术，采用大肠杆菌表达体系生产的重组胶原蛋白就很容易失活。

为了解决这一痛点，丸美生物开启了“暴改”之路。

丸美生物I、III型双胶原蛋白第一代表达系统就是从传统的“大肠杆菌表达系统”升级而来，重要突破在于“翻译暂停技术”“C-pro扣环技术”和“原核表达系统专利”。其中，“翻译暂停技术”可以调控蛋白翻译的速度，从而降低错误折叠的概率，提高最终成品的活性和产出；“原核表达系统专利”则弥补了大肠杆菌表达体系不能自主进行“羟基化修饰”的缺点，再通过“C-pro扣环技术”进一步稳固三螺旋结构。

这一系列创新，让丸美生物I、III型双胶原蛋白成为全球首个经人工智能Alphafold预测出三螺旋的重组胶原蛋白。

不过丸美生物的技术升级并未止步。

在刚结束的第四届重组胶原蛋白科学论坛上，丸美生物又公布了其以“毕赤酵母表达系统”为基础，经过改造升级后的第二代新技术。

为此丸美生物聘请了华南理工大学生物科学与工程学院教授林影出任丸美重组胶原蛋白联席首席科学家。

华南理工大学生物科学与工程学院教授林影

公开资料显示，林影教授是全球“毕赤酵母表达系统”的顶级专家和学者，获授权专利25件，发表学术论文100多篇，其中SCI收录40多篇。2项科技成果通过省/市科技部门的科技成果鉴定。

据林影教授介绍，和大肠杆菌表达系统相比毕赤酵母表达系统具有表达量高，能自主形成三螺旋结构，折叠错误率低等一系列优点，但同样具有无“羟基化修饰”等缺点。

丸美生物通过将“翻译暂停”技术和“C-pro扣环技术”应用到毕赤酵母表达系统，进一步保障了重组胶原蛋白的活性，同时使其生产的重组胶原蛋白能在形成稳定的三螺旋结构之上，自组装为更高级的胶原纤维结构。

与此同时，丸美生物还在“羟基化修饰”和“Bcy1转录因子”两方面获得了新突破。不仅使表达量提高了20%，还使羟脯氨酸含量达到了和天然提取胶原蛋白一致的水平。无论是活性还是稳定性都大大增强。其在透皮活性、抗衰活性、舒缓活性和保湿活性4个方面均取得了突破性进展。

丸美重组双胶原蛋白2.0的三大突破和五大活性

据了解，目前丸美生物采用毕赤酵母表达系统的第二代重组双胶原已经实现量产，常规月产酵母发酵液达10吨以上。

而采用最新一代技术的“第二代胶原小金针”，不仅肤感方面有了很大改善，变得更清爽，抗老和修护能力也得到了明显提升。

丸美“第二代胶原小金针”

试验数据显示，连续使用28天后法令纹、抬头纹、眼角纹等各种均能减少40%以上。与此同时，使用15分钟便可褪红，7天后脱屑、红区等皮肤问题也会得到明显改善。

储备下一代技术 重组胶原蛋白市场第一条“分水岭”出现

当看到重组胶原蛋白的相关产品达到43843个，参与品牌过万的时候， 很多人的第一反应可能是：这个市场正在越来越内卷。

其实并非如此。

国家药监局的数据显示，截止4月27日化妆品备案产品总数为1764149，含有重组胶原蛋白的产品占比还只有2.49%，这和透明质酸钠相关产品的占比相比还有极大的差距。

BEBD美修大数据显示：截止4月27日含有透明质酸钠的产品总数为545244个，占比产品总数的30.9%；共有50742个品牌推出了相关产品；4721家工厂参与生产。

数据来源：BEBD美修大数据，透明质酸钠相关产品数量

第三方监测机构的数据显示，2023年中国重组胶原蛋白护肤产品的市场规模约为270亿元，并以每年40%的速度在迅速增长。预计到2027年，市场规模会突破1000亿元。

由此可见，无论是市场规模还是可容纳的产品和品牌数量，重组胶原蛋白都还具有极大的增长空间。

不过，2024年很可能会成为重组胶原蛋白市场的第一条“分水岭”。由于大量品牌涌入，短期内很可能会出现劣币驱逐良币的混乱局面，但是随着相关法规和标准的完善，劣质品牌大概率会很快出局。

与此同时，重组胶原蛋白领域的头部企业则已经开始储备下一代技术，持续扩张重组胶原蛋白的使用场景，扩大应用范围。

《FBeauty未来迹》认为，丸美之所以开始着重开发“毕赤酵母表达系统”，除了进一步从原料端提高质量，拉开和竞争对手的差距之外，另一个核心目的是为下一步推出三类医疗器械产品做技术储备。

根据丸美生物的规划，将在2026年推出医美重组胶原蛋白水光针（三类医疗器械），并在2028年推出填充用重组胶原蛋白（三类医疗器械）。

按照目前的技术水平，以“毕赤酵母表达系统”为基础，丸美事实上已经具备了研发“水光针”的技术实力。并且，丸美生物已经提前几年在着手进行“利用动物细胞表达重组胶原蛋白”的研究，如果能实现大的突破，将有望在兼顾量产能力、生产成本和产品稳定性的前提下制备出具有全长三螺旋结构的重组胶原蛋白填充剂。

另据了解，丸美生物目前已经打造了一个由100位兼职的一流跨领域顶尖科学专家和100位专职的一流多学科研发精英组成的“双一流研发团队”，建立了“基础研究—原料研发—原料生产—配方研究—生产智造—检验检测—功效评测”等七位一体的全链路先进智造能力。累计申请专利500多项，在重组胶原蛋白领域已经累计申请了26项专利，储备了全型别的重组胶原蛋白、超100个小分子活性胶原蛋白并建立起了皮肤ECM（细胞外基质）活性蛋白的全矩阵数据库。

在持续不断的研发加码之下，丸美生物正在一点点将其“生活美容”+“医学美容”+“严肃医疗”的宏大产业蓝图落到实处。

部分参考文献：

1、LEIKINA E, MERTTS M V, KUZNETSOVA N, et al. Type Ⅰcollagen is thermally unstable at body temperature[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2002, 99(3): 1314-1318.

2、程逸凡，张萌，许菲，表达元件优化促进重组胶原蛋白在谷氨酸棒杆菌中的表达，食品与发酵工艺，10.13995/j.cnki.11-1802/ts.039106

3、VAN DIJK F S, NESBITT I M, ZWIKSTRA E H, et al. PPIB mutations cause severe osteogenesis imperfecta[J]. The Ameri‐ can Journal of Human Genetics, 2009, 85(4): 521-527.