《神经元》：逆转时光的神经元：让老年大脑重拾记忆的基因疗法

失去的记忆能找回来吗？瑞士洛桑联邦理工学院的科学家给出了令人振奋的答案。他们通过短暂激活三个关键基因，成功让衰老和阿尔茨海默病小鼠恢复了学习和记忆能力。这项发表在2026年《神经元》杂志上的研究，首次证明可以让记忆痕迹神经元"返老还童"。

这不是天方夜谭。研究团队精确锁定了存储记忆的神经元群，也就是所谓的记忆痕迹细胞，通过短暂脉冲表达三个重编程因子，让这些细胞重新获得年轻时的活力。

大脑如何存储记忆一直是神经科学的核心谜题。当前主流理论认为，记忆依赖于被称为"记忆痕迹"或"印迹细胞"的稀疏神经元群。当你学习一个新概念或经历一件事情时，特定的神经元群会被激活并形成连接。日后当你回忆这段记忆时，同样的神经元群会被重新激活。

问题在于，这些记忆痕迹神经元会随着年龄增长而退化。在老年人大脑和阿尔茨海默病动物模型中，记忆痕迹出现功能障碍，导致记忆提取能力下降。神经元之间的突触连接变得脆弱，突触可塑性减弱，那些支持学习和记忆的分子机制逐渐失灵。

传统观点认为这个过程不可逆。但洛桑联邦理工学院脑与心智研究所的约翰内斯·格拉夫教授团队提出了一个大胆的设想，如果能够激活这些记忆痕迹神经元内部的年轻化程序，是否就能在记忆衰退已经开始后恢复记忆？

答案藏在三个基因里，Oct4、Sox2和Klf4，合称OSK。这三个基因是诺贝尔奖得主山中伸弥发现的细胞重编程因子的一部分。山中伸弥证明，通过激活这些因子，可以把成熟的体细胞转化为多能干细胞，让细胞回到胚胎般的年轻状态。

但完全重编程存在风险，细胞可能失去原本的身份，甚至形成肿瘤。格拉夫团队采用的是"部分重编程"策略，只让OSK短暂且可控地表达，让细胞获得年轻化的好处，但不改变其神经元特性。

关键的创新在于精确靶向。研究人员没有像以往那样广泛作用于整个大脑，而是将OSK专门递送到学习过程中活跃的记忆痕迹神经元。他们使用腺相关病毒作为基因治疗载体，通过精准的脑部注射进行递送。整个系统包含两个巧妙的元件，一个会在学习激活的神经元上添加荧光标记，另一个开关则会在设定的时间窗口内短暂开启OSK。

研究团队将这套系统应用于两个大脑区域。海马体的齿状回对学习和近期回忆很重要，内侧前额叶皮层则有助于两周后的远期回忆。通过分别靶向这两个区域的记忆痕迹，他们可以测试短期和长期记忆的恢复效果。

实验结果令人惊喜。在老年小鼠中，短暂激活海马学习相关记忆痕迹神经元中的OSK可以恢复记忆，使其表现基本恢复到年轻对照组的水平。当将同样的方法应用于前额叶皮层记忆痕迹时，也能恢复数周前形成的远期记忆。

对记忆痕迹细胞进行部分重编程可以挽救与年龄相关的细胞特征和记忆。图片来源：Neuron（2026）。DOI：10.1016/j.neuron.2025.11.028

经过重新编程的记忆痕迹神经元表现出健康状况改善的多种迹象。它们保持了自身的神经元特性，没有变成其他类型的细胞或干细胞。更重要的是，它们展现出与年轻状态相关的分子特征，包括基因表达模式的改变和与衰老相关的核结构变化的逆转。

研究团队随后在阿尔茨海默病小鼠模型上测试了这种方法。这些小鼠在空间学习任务中表现出导航效率低下和记忆策略受损，这是该疾病的典型症状。对齿状回记忆痕迹进行重编程可以改善训练期间的学习策略，而靶向前额叶记忆痕迹则可以恢复长期空间记忆。

进一步的分子分析揭示了作用机制。开启OSK可以部分逆转与阿尔茨海默病相关的记忆痕迹细胞内基因活性和神经元放电的变化。这表明部分重编程不仅改善了细胞的表观遗传状态，还恢复了神经元的电生理功能，让它们能够正常参与记忆的编码和提取。

这项研究是概念验证，证明了恢复特定记忆相关神经元群功能以改善记忆表现的可行性。即使在认知衰退已经开始之后，干预依然有效。通过将OSK的表达限制在少数神经元和较短的时间窗口内，该方法既能获得有益效果，又能降低干扰细胞功能的风险。

但从小鼠到人类还有很长的路要走。首先，人类大脑比小鼠复杂得多，记忆痕迹的定位和标记更加困难。其次，基因治疗的安全性必须得到严格验证，特别是涉及像OSK这样强大的重编程因子时。任何控制失误都可能导致细胞癌变或功能紊乱。

另一个挑战是递送技术。腺相关病毒是目前最常用的基因治疗载体，但如何安全有效地将它们递送到人类大脑深部的特定区域，仍然是技术难题。非侵入性的递送方法，比如通过血脑屏障的纳米颗粒，正在研发中，但距离临床应用还需要时间。

尽管如此，这项研究开辟了一个令人兴奋的新方向。它表明记忆衰退和神经退行性疾病并非完全不可逆，衰老的神经元并没有死亡，只是失去了活力，而通过适当的干预，它们可以被唤醒。

类似的部分重编程策略已经在其他组织中显示出抗衰老效果。2020年，大卫·辛克莱团队在《自然》杂志上报告，通过OSK重编程可以逆转小鼠视网膜神经节细胞的衰老，恢复青光眼损伤后的视力。这些研究共同指向一个可能性，表观遗传重编程可能成为对抗多种年龄相关疾病的通用策略。

格拉夫团队的下一步计划包括测试这种方法在更复杂的认知任务中的效果，以及在非人灵长类动物模型中验证其安全性和有效性。如果一切顺利，未来可能会有针对阿尔茨海默病和其他痴呆症患者的临床试验。

从理论上说，这种精准的神经元年轻化策略还可以应用于其他神经系统疾病。帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病等神经退行性疾病，都涉及特定神经元群的功能衰退和死亡。如果能够识别和标记这些易感神经元，部分重编程可能提供一种保护和修复的新途径。

记忆是我们身份的基础，是连接过去和现在的纽带。当记忆消逝，我们失去的不仅是信息，还有自我。让神经元重新年轻，让记忆痕迹重新活跃，这不仅是科学突破，更是对人类尊严和生活质量的守护。三个基因的短暂闪烁，可能点亮的是无数家庭重新相认的希望之光。