重要进展 | 北京医院 国家老年医学中心张烜团队构建精准免疫耐受诱导平台 利用红细胞实现自身免疫疾病精准治疗

自身免疫疾病，如类风湿关节炎、多发性硬化症，源于机体免疫系统错误地攻击自身组织。当前临床常用的广谱免疫抑制剂虽能控制病情，却往往以“无差别攻击”为代价，导致患者面临感染风险增高、长期用药副作用大等困境。如何精准抑制致病性免疫应答，同时保留机体抵抗外界病原体的能力，是该领域长期悬而未决的核心难题。

近日，北京医院 国家老年医学中心张烜教授团队联合北京大学、北京协和医院等多家单位，在国际权威期刊《Journal of Controlled Release》上发表题为“Engineering red blood cells for antigen-specific immune tolerance and personalized therapy of autoimmune diseases”（中文译名：工程化红细胞用于抗原特异性免疫耐受及自身免疫性疾病的精准治疗）的重要研究成果。

该研究开发了一种基于红细胞（RBCs）的模块化平台，通过“点击化学”技术将疾病相关抗原肽稳定偶联于红细胞表面，成功在两种经典动物模型中诱导了抗原特异性免疫耐受，为自身免疫病的精准治疗提供了全新思路。本研究通讯作者为北京医院张烜教授、刘昱东研究员及协和医院张博研究员。第一作者为北京医院博士后袁叶双和北京大学药学院博士生余梦凡。

针对传统CAR-T细胞在自身免疫疾病中靶向性不足与安全性风险较高的问题，该研究团队在早期工作中构建了一种通用型桥接CAR-T策略：利用患者特异性自身抗原肽桥接CAR-T细胞与自身反应性B细胞，实现对多种致病性B细胞克隆的定向清除，完成了个体化CAR-T治疗自身免疫病的临床前验证，发表于专业顶刊Ann Rheum Dis 2021。然而此方法仍需要制备并输入风险较高的CAR-T细胞。

基于这一原理，该研究团队采用无铜催化的“点击化学”（SPAAC）反应，在温和条件下将自身免疫病相关的抗原肽稳定连接于红细胞表面。该方法操作简便、无毒，且对红细胞的形态、膜完整性及机械稳定性均无显著影响。体内研究表明，工程化红细胞可高效靶向脾脏，且安全性良好，未见肝肾功能损伤或全身性炎症反应。

该研究团队在实验性自身免疫性脑脊髓炎（模拟多发性硬化症）小鼠模型中，将致病性髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG35-55）偶联至红细胞，并于造模前单次静脉注射。结果显示，与传统治疗或无关抗原对照相比，MOG35-55-RBC治疗组小鼠疾病严重程度显著减轻，脊髓炎症细胞浸润减少，髓鞘脱失程度明显改善。

考虑到类风湿关节炎患者自身免疫应答具有高度异质性，常涉及多种抗原及免疫细胞亚群，该研究团队进一步在胶原诱导性关节炎（经典RA模型）中探索了多抗原策略，将多个II型胶原（COII）免疫优势肽段及瓜氨酸化肽段（CCP）分别或混合偶联于红细胞，于造模后单次注射。结果显示，混合抗原-RBC治疗组疗效最为显著，关节炎发生率、临床评分、关节骨质破坏及软骨侵蚀均得到明显改善。相比之下，单一抗原或CCP-RBC仅表现出部分疗效，提示多表位覆盖对于复杂性自身免疫病具有关键意义。

该研究的核心创新在于其模块化设计。借助SPAAC反应，任何经叠氮基修饰的抗原肽均可便捷高效地偶联至红细胞表面。研究者可根据患者个体的自身抗体谱及T细胞反应谱，灵活选择单一抗原或多抗原组合，实现真正意义上的精准治疗。该研究策略兼具红细胞载体安全、低成本、易于制备等优势，有望突破现有CAR-T等细胞疗法在生产周期、成本及个体化制备方面的瓶颈。

随着组学技术的不断进步，未来可依据患者反应性T细胞及自身抗体谱的精细分型，筛选出最具致病性的关键抗原，进而利用该平台开展个体化耐受诱导。

撰稿：风湿免疫科 徐玥

审校：风湿免疫科 程永静