Neuron｜为何老年痴呆会丢失记忆？英国科学家首次揭示Aβ和tau协同破坏大脑回路的关键机制

阿尔茨海默病最残忍的地方，不是让人变老，是让人慢慢失去记忆。先是忘了钥匙放哪，然后忘了回家的路，最后忘了最亲的人。

科学家知道，阿尔茨海默病患者的大脑皮层 - 海马回路，会因病理蛋白堆积出现功能紊乱。

但它们是怎么偷走记忆的？记忆被偷走之后，还能找回来吗？

2026年3月30日，伦敦大学学院Marc Aurel Busche团队在《Neuron》上发表的研究《Alzheimer’s disease pathology degrades an NMDA receptor-dependent spontaneous activity pattern in cortico-hippocampal circuits 》，给出了一个让人意外的答案：

可溶性 Aβ 和 tau 蛋白共同破坏皮层 - 海马回路的 NMDA 受体依赖性自发放电模式，造成脑区和皮层分层特异性的神经元功能损伤。

Aβ 会加重神经元对 tau 的敏感性，而同时降低两种可溶性蛋白能恢复突触 NMDA 受体定位、神经元活动及记忆，证实突触 NMDA 受体功能低下是连接两种病理蛋白与回路功能障碍的可逆机制。

研究者使用在体双光子钙成像和Neuropixels电生理记录，观察双病理小鼠（同时有Aβ和tau蛋白）的大脑活动。

结果显示，两种蛋白不是让所有神经元都罢工，而是精准打击特定脑区和特定皮层分层：皮层浅层只有爆发性放电减少，平均放电正常；皮层深层和海马CA1区兴奋性和抑制性神经元的平均放电都降低，CA1 区还同时出现爆发性放电缺陷。

也就是说，两种病理蛋白并非全面抑制神经元，而是针对不同脑区、不同皮层分层的放电模式产生差异化破坏，且该损伤随病理进展出现，并非转基因导致的发育问题。

研究者使用AAV病毒让正常小鼠过表达tau，发现tau抑制神经元活动的效应出现得很晚。但如果小鼠体内预先存在Aβ，tau的抑制效应来得更快、更猛。在人源脑类器官中也验证了同样的规律。这也契合人类AD的病理特征：Aβ先出现，tau后扩散。

因此， Aβ 会增强神经元对 tau 毒性的敏感性。

研究者用两种药物：BACE1抑制剂（降低Aβ）；多西环素（降低tau）来干预。

结果显示，单独降一种蛋白无法改善神经元活动，而联合干预能显著降低脑和血浆中的可溶性病理蛋白，恢复皮层浅层的爆发性放电、深层和 CA1 区的平均放电，同时改善小鼠的情境恐惧记忆，还能让神经轴突损伤标志物 NfL 恢复正常。

因此，同时清除 Aβ 和 tau就可以找回记忆。

研究者发现，双病理小鼠和AD患者的突触上，NMDA受体（GluN1亚基）显著减少。

NMDA 受体拮抗剂 / 激动剂给药实验显示，健康小鼠阻断该受体会复刻 AD 样神经元损伤，而双病理小鼠对受体激动剂无响应，联合降 Aβ 和 tau 则能恢复突触 NMDA 受体定位。

也就是说，两种病理蛋白共同破坏突触 NMDA 受体，是导致回路功能障碍的关键，且该损伤可通过联合干预逆转。

全文总结

本研究聚焦阿尔茨海默病中 Aβ 和 tau 的协同作用机制，揭示了其导致记忆丢失的神经机制：

Aβ先出现 → 让神经元对tau更敏感 → tau随后积累 → 两者协同破坏突触NMDA受体 → 皮层-海马回路神经元活动受损 → 记忆丢失；

同时清除Aβ和tau → 突触NMDA受体恢复 → 神经元活动恢复 → 记忆回来。

该研究为 AD 治疗提供了联合靶向可溶性 Aβ 和 tau的新方向，也揭示了靶向 NMDA 受体的潜在辅助治疗价值。

小编寄语：

Aβ和tau这两种蛋白，到底是怎么破坏记忆的？

伦敦大学学院Busche团队的这项研究，第一次给出了完整的答案。他们发现Aβ和tau是协同作案，Aβ先让神经元对tau更敏感，tau再出手抑制神经元活动，两者共同破坏了突触上的NMDA受体（对学习和记忆至关重要的分子开关）。更关键的是，这种损伤是可逆的。同时清除Aβ和tau，NMDA受体恢复了，神经元活动恢复了，记忆也回来了。

这不仅改写了我们对阿尔茨海默病的认知，也为千万患者与家庭点亮了新希望。