吴健教授团队聚焦老年戊肝重症化机制，揭示多组学预警新策略

编者按：在第35届亚太肝病研究学会年会（APASL 2026）上，南京医科大学附属苏州医院吴健教授团队聚焦老年戊型肝炎（HEV）重症化难题，通过三项研究系统揭示了其免疫机制与预警策略。团队发现，老年HEV重症患者普遍存在免疫失衡：TNF-α与IFN-γ降低预示重症化，而IL-10、IFN-γ升高则提示短期预后不良。在多组学研究中，团队首次描绘了从急性肝炎到肝衰竭的脂质代谢重编程图谱，锁定TACSTD2基因为潜在靶点。此外，研究证实高尔基体蛋白73（GP73）是极具价值的无创标志物，其诊断HEV-ALF的AUC高达0.881，预测30天死亡的灵敏度超83%。这些成果为老年戊肝的早期预警与干预提供了关键科学依据。

左：王露雨 右：赵倩

研究背景

戊型肝炎病毒（HEV）感染是全球急性病毒性肝炎的主要病因之一，多数感染者呈自限性经过，但在老年人、孕妇、免疫低下及合并慢性肝病人群中，易进展为重症肝炎或急性肝衰竭（HEV-ALF），死亡率显著升高。老年人群因免疫衰老伴随慢性低度炎症状态，其HEV感染后的免疫应答特征与普通成人存在明显差异，疾病更易重症化且预后更差。细胞因子作为免疫调控核心介质，参与HEV感染后炎症反应与肝损伤进程，但针对老年HEV感染患者的细胞因子谱特征、重症化预测及预后价值的系统研究仍较匮乏。本研究旨在分析老年HEV感染患者血清细胞因子表达特征，评估其在疾病重症化及短期预后中的预测价值，为老年HEV感染的早期预警、风险分层与临床管理提供实验依据。

研究方法

本研究为回顾性观察研究，于2022年1月1日至2025年7月31日纳入35例老年急性戊型肝炎（AHE）患者、42例老年HEV相关急性肝衰竭（HEV-ALF）患者及43例健康老年对照（HCs），所有受试者年龄≥60岁，排除合并其他肝炎病毒感染、恶性肿瘤、血液系统疾病、近期肝损伤药物暴露及孕妇。采用流式细胞术多重微球免疫荧光法检测12项血清细胞因子水平，包括IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17A、IFN-α、IFN-γ、TNF-α。运用SPSS 27.0、MedCalc及R 4.5.1进行统计分析，计量资料根据分布类型采用M（Q1，Q3）或x±s表示，组间比较采用MannWhitney U检验或独立样本t检验；采用受试者工作特征（ROC）曲线评估细胞因子对重症化的预测效能；根据30天预后将HEV-ALF患者分为生存组（n=33）与死亡组（n=8），比较组间细胞因子差异，P

研究结果

老年HEV感染可显著激活全身性炎症反应，导致多项血清细胞因子水平异常升高：与健康老年对照组相比，老年HEV感染组（AHE+HEV-ALF）血清IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-γ、IL-17A、IL-1β、IFN-α水平均显著升高（均P0.05）。

血清TNF‑α与IFN‑γ水平降低可作为老年HEV感染进展为重症肝衰竭的重要标志：与老年AHE组相比，老年HEV-ALF组血清TNF-α、IFN-γ水平显著降低（均P0.05）。ROC曲线分析显示，血清TNF-α单独预测老年HEV感染重症化的AUC为0.726（95%CI：0.613~0.839），敏感度71.4%，特异度64.3%，具备良好的重症化预测效能（图1）。

图1. TNF-α可作为预测重症化的潜在生物标志物

血清IL‑10、IFN‑γ与IL‑4高水平表达提示老年HEV‑ALF患者短期预后不良：HEV-ALF死亡组（n=8）基线血清IL-10、IFN-γ、IL-4水平显著高于生存组（n=33，P值均0.05），提示上述细胞因子升高与不良预后相关。

图2. IL-10、IL-4、IFN-γ在死亡组显著升高

免疫失衡与免疫抑制通路异常激活是老年戊型肝炎重症化与预后不佳的核心机制：差异细胞因子主要富集于Th1/Th2免疫失衡、炎症反应调控、免疫耗竭及免疫抑制通路。TNF-α与IFN-γ降低可能反映重症阶段免疫耗竭；IL-10、IL-4升高提示免疫抑制过度，与肝损伤持续及预后不良相关。

研究结论

本研究系统揭示了老年HEV感染从急性肝炎进展至肝衰竭过程中的血清细胞因子表达特征。TNF-α是预测老年HEV感染重症化的潜在独立生物标志物；IL-10、IFN-γ、IL-4可作为HEV-ALF老年患者30天不良预后的候选指标。研究结果为理解老年HEV感染免疫病理机制、建立早期预警模型提供了新的分子靶点，未来需扩大样本量并结合病毒载量动态监测，进一步验证细胞因子的独立预测价值与临床应用效能。

研究背景

戊型肝炎病毒（HEV）感染可进展为严重肝病，但其分子机制尚不完全清楚。本研究整合脂质组学和转录组学，旨在系统揭示HEV感染从急性肝炎（AHE）到急性肝衰竭（HEV-ALF）的动态分子变化，以寻找潜在的诊断标志物和致病机制。

研究方法

本研究为一项回顾性研究。研究收集了50例AHE患者、50例HEV-ALF患者及50例健康对照（HCs）的血清样本进行非靶向脂质组学分析。同时，选取其中43例受试者（13例HCs，15例AHE，15例HEV-ALF）的配对全血样本进行转录组测序。研究采用主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）等多元统计方法筛选差异脂质与差异表达基因（DEGs），利用机器学习算法（如随机森林、支持向量机等）构建并评估诊断模型，并通过网络关联分析与通路富集分析探究脂质与基因间的相互作用。

研究结果

脂质组学分析共鉴定出750种差异脂质分子。与HCs相比，AHE组鉴定出444种差异脂质，整体呈现下调趋势。随着疾病进展至HEV-ALF阶段，与AHE组相比，共鉴定出306种差异脂质，其变化趋势转变为全面上调。通路富集分析显示，甘油磷脂代谢和鞘脂代谢通路在疾病进展过程中持续显著富集。基于机器学习的特征筛选，研究构建了由多个脂质分子组成的潜在诊断标志物组合，对区分不同疾病阶段展现出良好效能。转录组学分析共识别出6093个差异表达基因，这些基因在细胞周期调控、免疫应答及多种代谢途径中显著富集。进一步的脂质-基因关联网络分析揭示，TACSTD2 基因在HEV-ALF阶段与多种磷脂酰胆碱（PC）类脂质分子呈现显著的相关性。

研究结论

本研究通过整合多组学策略，首次系统揭示了HEV感染从急性肝炎进展至急性肝衰竭过程中的脂质代谢重编程与转录调控特征。研究筛选出具有潜在诊断价值的脂质标志物组合，并初步构建了脂质-基因互作网络，发现TACSTD2 基因可能在疾病进展中扮演重要角色。该研究为深入理解HEV相关急性肝衰竭的分子机制及实现疾病的早期预警提供了新的科学依据和潜在靶点。

研究背景

戊型肝炎病毒（HEV）是导致急性肝衰竭（ALF）的重要原因之一，尤其在老年患者中预后较差。高尔基体蛋白73（GP73）在肝损伤时表达上调，但其在老年HEV-ALF患者中的预后价值尚不清楚。

研究方法

本研究共纳入123例受试者，包括40例老年急性戊型肝炎（AHE）患者、40例老年HEV-ALF患者及43例老年健康对照者。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清GP73水平，并将其与临床指标进行相关性分析。通过受试者工作特征（ROC）曲线、正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）及决策曲线分析（DCA）评估GP73对30天死亡率的诊断及预后效能。

研究结果

与老年健康对照组相比，老年HEV感染患者的血清GP73水平显著升高（135.02 ng/mL vs. 22.73 ng/mL，P

GP73诊断老年HEV-ALF的曲线下面积（AUC）为0.881（95%置信区间：0.81–0.951），最佳截断值为138.30 ng/mL，灵敏度为77.5%，特异度为82.5%。

在30天随访期间，死亡组患者的GP73水平显著高于存活组（274.87 ± 58.76 ng/mL vs. 190.52 ± 66.26 ng/mL，P=0.006）。GP73预测30天死亡的AUC为0.848，灵敏度为83.3%，特异度为85.3%。

研究结论

GP73是老年HEV-ALF患者潜在的诊断及预后生物标志物，其水平升高提示预后不良，可为早期干预决策提供依据。

专家简介

吴 健

南京医科大学附属苏州医院

医学博士、副教授、硕士生导师

入选爱思唯尔中国高被引学者，入选度全球前2%顶尖科学家榜单

研究方向：重大传染病诊治关键技术研究等

主要学术兼职：

1.英国皇家医学会会士（RSM Fellow)

2.中国戊型肝炎研究协作组（CCSHE） 理事长

3.苏州市中西医结合学会检验医学专业委员会 主任委员

4.中国老年保健协会检验医学专业委员会 副主任委员

5.中国人体健康科技促进会临床微生物与感染精准检验专业委员会 常务委员

6.World Journal of Experimental Medicine 主编

7. Advanced Gut & Microbiome Research 创刊人／执行主编

主要学术成就：

1.主持国家自然科学基金面上项目（2022，2025）、国家重点研发计划子课题（2023）等各类课题十余项；

2.以第一作者或通讯作者在Lancet oncology, Clin. Infect. Dis，JAMA Network Open等知名SCI期刊发表论文90余篇,累计IF超过660分。其中，20分以上13篇，论文总引用次数超过4000次;

3.获国际最佳研究者奖，省科技进步三等奖，亚太肝病年会（APASL）个人旅行奖，淮海科技二等奖，市科技进步一等奖等10余项，授权国际（荷兰）、国内发明专利3项（成功转化1项）;

4.牵头发表专家共识及指南2项,制定地方标准1项，主编国家规划教材2部。