《细胞》：老年癌症患者的福音！哈佛团队发现“超激活”树突细胞疫苗佐剂，可有效增强老年患者抗癌免疫应答

*仅供医学专业人士阅读参考

该如何解决这个棘手难题呢？

今天最新登上《细胞》的一项重量级研究给出了全新的解题思路：哈佛大学医学院附属波士顿儿童医院的研究团队发现，在CD8+T细胞之外，老年患者抗癌免疫力低下还与树突状细胞（DCs）的迁移能力减弱有关，而特定的癌症疫苗佐剂可以通过“超激活”DCs，诱导强力且持久的CD4+T细胞抗肿瘤免疫

[1]。

论文核心内容总结

与衰老相关的DCs功能减弱，是已被明确证实与抗癌免疫力减弱有关的因素之一[2]，但是波士顿儿童医院研究团队此前发现，DCs在特定条件下会进入一种“超激活”状态，在抗原呈递，分泌细胞因子、趋化因子和产生共刺激分子，以及迁移能力等多个方面均十分活跃[3]，如果能把这种状态复现到老年癌症患者身上，很可能会是行之有效的抗癌策略。

而在本次研究中，波士顿儿童医院研究团队首先借助黑色素瘤小鼠模型，评估了不同年龄小鼠免疫系统抗癌能力的强弱：接种同样的癌细胞、都使用PD-1抑制剂治疗后，68周龄或92周龄的老年小鼠体内肿瘤就无法被有效清除，生存时间也明显不及8/20/40周龄小鼠；用基于全肿瘤裂解物（WTL）的癌症疫苗进行预防性接种，结果也呈相似的趋势。

但如果把预防性疫苗的佐剂，换成此前研究中诱导DCs进入超激活状态的PGPC（全称为1-棕榈酰-2-谷酰基磷脂酰胆碱），那么疫苗就能诱导80%的小鼠实现肿瘤排斥，且包括老年小鼠在内，这首先明确了DCs超激活状态的重要意义，而且研究者们还发现这种现象是依赖于CD4+T细胞的，却与抗癌主力CD8+T细胞没什么关系。

响应超激活状态DCs，主导抗癌免疫的是CD4+T细胞

单细胞测序显示，未接种疫苗时老年小鼠体内的CD4+T细胞主要表达炎症型和调节型相关基因，但注射含PGPC的预防性疫苗后，CD4+T细胞们在表型上更接近效应记忆型，且Gzma/Gzmb/Gzmk等细胞毒性相关基因表达显著上调。可以说，在CD8+T细胞仍萎靡不振的状态下，CD4+T细胞被超激活的DCs调动起来，承担了直接杀伤癌细胞的使命。

而超激活状态的DCs能有所作为，也依赖于几个必要条件，例如DCs细胞内的NLRP3炎症小体，受炎症小体调控释放的白介素-1β（IL-1β），以及调动DCs向肿瘤引流淋巴结“超迁移”的趋化因子受体CCR7；PGPC这个“超激活”诱导佐剂，起效的关键就是纠正了DCs随衰老出现的CCR7表达水平下降，这就使DCs的迁移能力“返老还童”了。

进一步分析显示，

被含PGPC预防性疫苗诱导的、由CD4+T细胞主导的抗癌免疫应答属于TH1型免疫反应

，NLRP3炎症小体在这一过程中还发挥了加速CD4+T细胞分化和功能成熟的作用；而且这种抗癌免疫应答的持久性非常出色，

8周龄小鼠在接种含PGPC的预防性疫苗后，肿瘤抗原特异性CD4+T细胞存续时间竟超过了1年，且仍保持着极佳的战斗力

。

CD4+T细胞主导的抗肿瘤免疫应答能够长期存在且维持高水平

而研究的最后，研究者们也在年轻和老年人的DCs中，复现了PGPC纠正年龄相关DCs功能缺陷、激活CD4+T细胞主导的TH1型免疫应答的效应，初步证明了这项研究的转化价值。论文通讯作者Jonathan C. Kagan教授也已参与成立了初创生物技术公司Corner Therapeutics，探索以PGPC等超激活佐剂帮个体化治疗性癌症疫苗“如虎添翼”，期待他们未来的探索一帆风顺吧。

参考文献：

[1]Zhivaki D, Kennedy S N, Park J, et al. Correction of age-associated defects in dendritic cells enables CD4+ T cells to eradicate tumors[J]. Cell, 2024.

[2]Grolleau-Julius A, Harning E K, Abernathy L M, et al. Impaired dendritic cell function in aging leads to defective antitumor immunity[J]. Cancer Research, 2008, 68(15): 6341-6349.

[3]Zhivaki D, Borriello F, Chow O A, et al. Inflammasomes within hyperactive murine dendritic cells stimulate long-lived T cell-mediated anti-tumor immunity[J]. Cell Reports, 2020, 33(7): 108381.

本文作者丨谭硕