哪些人容易患上老年痴呆？

科学家们在理解为什么有些人更容易患上阿尔茨海默病方面发现了新的线索。

谢菲尔德大学

6月20日消息

谢菲尔德大学转化神经科学研究所（Sheffield Institute for Translational Neuroscience，SITraN）与剑桥大学（University of Cambridge）英国失智症研究所（UK Dementia Research Institute）的科学家共同进行的新研究揭示了名为载脂蛋白E（APOE）的风险基因如何与称为 β-淀粉样蛋白（Aβ）的蛋白质相互作用，以及这种相互作用如何影响患阿尔茨海默病的风险。这项研究已发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上。

研究于2024年6月1日发表在《Nature Communications》（最新影响因子：16.6）杂志上

脑组织中 Aβ 蛋白的积累，形成被称为斑块的团块，是阿尔茨海默病的典型特征。这种积累在出现任何症状之前的 20-30 年就开始了，标志着该疾病功能障碍的最早迹象之一。这种积累过程会损害脑细胞并损害其功能，导致记忆丧失等症状。因此，阻止这种积累过程或减轻这种积累周围的毒性是一种潜在的治疗策略。

这种特定基因，称为 APOE，是与阿尔茨海默病相关的最常见的风险基因。APOE 在人类中有三种常见形式。APOE2 与患阿尔茨海默病的风险降低有关。APOE3 是最常见的形式，似乎不会影响患病风险。然而，APOE4 显著增加了患病风险。

大约每七个健康个体中就有一人携带两份 APOE4 基因。然而，在被诊断为阿尔茨海默病的人群中，每 2.5 名患者中就有一人携带这种基因，突显出它对患病的巨大风险。

谢菲尔德大学（University of Sheffield，TUOS）的科学家们将阿尔茨海默病中的这两个基本事件联系起来，即如何通过调节 Aβ 积累过程将遗传的 APOE 基因与阿尔茨海默病的发展联系起来。

他们采用了一种创新的方法，将人类皮肤细胞转化为脑细胞类型，并从携带不同 APOE 基因版本的患者的大脑中分离出 Aβ 蛋白团块。

他们发现，在 Aβ 的早期积累阶段，所有形式的 APOE 基因都与 Aβ 蛋白相互作用。然而，与其他基因变体相比，APOE4 基因变体导致 Aβ 对脑细胞更具危害性，并加速了其积累。

关于ApoE如何以特定异构体和脂质化方式影响Aβ聚集并调节Aβ清除和毒性的机制

该研究的主要作者、谢菲尔德大学转化神经科学研究所（SITraN）的 Suman De 博士表示：“我们的发现特别令人兴奋的是，我们已经确定了一个特定的靶点——APOE4-Aβ 共聚集体或团块。通过专注于清除这些团块，我们可以减轻 Aβ 对脑细胞的损害，增强有毒 Aβ 的清除，并可能减缓其积累。

“这为针对这些特定蛋白簇的新疗法开辟了可能性，为抗击阿尔茨海默病提供了新的途径。”

最近，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了两种不同的治疗方法，用于从阿尔茨海默病患者的大脑组织中清除淀粉样蛋白团块，为抗击这种衰弱性疾病提供了新的希望。然而，这些治疗的效果相对有限，尤其是对于携带 APOE4 基因的患者。

其中一个原因是，这些治疗通常在疾病的后期阶段进行，此时由于 Aβ 积累过程，许多脑细胞已经受损。

这项研究揭示了 APOE 如何在疾病早期阶段影响 Aβ 聚集，并表明选择性去除与 APOE4 相互作用的有害 Aβ 团块可以减轻脑细胞损失并加速大脑中淀粉样蛋白的清除。

科学家们希望未来的研究能够导致针对性疗法，特别是针对携带 APOE4 基因的患者，以减缓或阻止阿尔茨海默病的进展。尽管这项研究还处于早期阶段，但它代表了我们对阿尔茨海默病理解的一个重大进步。

De 博士补充说：“这一发现解释了为什么携带特定遗传 APOE 基因变体的个体患阿尔茨海默病的风险要高得多。尽管与 APOE 基因相关的风险已经存在了几十年，但我们的研究揭示了 APOE 基因的不同变体如何影响 Aβ 的积累，从而影响患病的可能性。”