老年特应性皮炎的研究进展

本文来源：中华老年医学杂志, 2024,43(6) : 764-768.

本文作者：管徐佳 刘安齐 任旭琦

特应性皮炎(AD)是临床常见的一种慢性、炎症性、瘙痒性皮肤病，其病情易反复迁延，严重影响患者生活质量。既往AD被认为好发于婴幼儿及儿童，但随着全球范围内人口老龄化进程的加剧以及各国研究者对AD研究的深入，近年来发现AD在60岁以上老年人群中的发生率正逐步增加。在工业化国家，老年AD的发生率在1%～3%。老年AD作为AD的一种新亚型，其发病机制、诊疗以及疾病负担等相关问题已逐渐引起临床医师及健康管理人员的重视。本文主要阐述老年AD的定义、病因与发病机制、临床表现与特征、治疗与疾病健康管理这几个方面。

一、 老年AD的定义及诊疗困境

根据发病年龄段的区别，AD可分为4个临床阶段：婴儿期(出生至2岁)、儿童期(>2～12岁)、青少年与成人期(>12～60岁)以及老年期(>60岁)。其中老年AD根据其不同的发病模式又分为：老年型发病(老年首次出现AD相关症状)、经典儿童AD的老年复发(曾有儿童AD病史，到老年再次出现AD)以及成人持续复发型(成人期AD反复迁延至老年)。

老年AD的诊断存在一定困境。一方面，老年AD患者相对复杂的身体状况使其易出现漏诊、误诊；另一方面，老年AD尚无统一的诊断标准，老年AD与儿童、青少年AD临床表现间存在一定差异，使得常规的Williams诊断标准并不适用。目前Hanifin& Rajka(HR)诊断标准仍然是诊断老年AD的首选，但其指标复杂导致其使用受限。与HR标准相比，我国张建中教授所提出的"张氏标准"，在老年AD诊断方面敏感性更高。

二、 老年AD的病因与发病机制

1．遗传因素：

AD的发病与遗传因素有重要关联，多种基因可参与AD的发生，其中以编码丝聚蛋白的Filaggrin基因及其上游转录因子OVOL 1和白细胞介素(IL)-13与AD的发生最为密切。此外，CYP27A1、CYP2R1等一系列基因还可通过影响免疫球蛋白E(IgE)合成参与AD的发生和发展。

2．皮肤屏障功能障碍：

皮肤屏障中的脂质含量随年龄增长呈不同程度的减少，致使皮肤水分丢失增加，引起皮肤干燥与功能失调。此外，内在因素如遗传所致的相关基因突变、外在因素如过度清洗及抓挠皮肤等不良行为均可导致皮肤屏障功能受损，从而让外界环境过敏原更易通过受损屏障入侵并启动Th2型炎症反应。

3．微生物菌群：

在皮肤屏障受损人群，马拉色菌可以作为外源性过敏原诱导特异性IgE的产生并激活T细胞介导的免疫炎症反应。与健康对照组相比，AD患者尤其是头颈部AD患者在皮肤针刺反应(SPT)中，对马拉色菌相关物质表现出的反应更为强烈。金黄色葡萄球菌定植增多也易见于AD患者，其通过分泌大量毒力因子，如α毒素破坏角质形成细胞的细胞膜；delta-毒素诱导肥大细胞脱颗粒与IgE产生，促进炎症反应发生。

4．汗液分泌异常：

正常汗液分泌具有维持皮肤电解质平衡、保湿等多重作用。在AD患者中，汗液渗漏、汗孔阻塞等情况增加，使汗液无法正常排出而进入真皮，加重皮肤炎症反应。另有研究认为，组胺是AD患者汗液减少的重要因素，其通过抑制GSK3b磷酸化，阻断乙酰胆碱的汗液诱导功能；同时，老年人群的小汗腺数量往往随着皮肤退行性改变而减少。在上述多重作用下，老年AD患者的汗液分泌大量减少，皮肤屏障功能严重缺失。

5．心理因素：

目前已有研究表明，AD的严重程度与心理应激之间存在密切联系。一方面，不良心理应激反应通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，刺激肥大细胞脱颗粒释放各类炎症因子；另一方面，瘙痒等症状又会增加患者的不良情绪，促使感知压力、神经和内分泌之间动态平衡的进一步失调，形成压力-瘙痒-抓挠的恶性循环。

三、 老年AD的临床表现及常见合并疾病

与经典儿童AD常见的肘窝以及腘窝处皮损不同，老年AD患者的皮损具有"反常现象"：即皮损较少累及屈侧，好发于伸侧，更多地表现为四肢以及面颈部苔藓样与泛发的湿疹样改变，而AD常见的伴发症状如过敏性鼻炎、哮喘则较少发生。在部分老年AD患者中，还能观察到Hertoghe征(侧眉脱落缺失)、炎症后皮肤色素沉着和Dennie-Morgan眶下皱襞等其他表现。除皮肤表现外，AD也可同时伴发自身免疫性疾病、心血管疾病或神经精神疾病等。与非AD患者相比，AD患者患炎症性肠病(IBD)的可能性增加了44%，IBD与AD之间的双向联系可能与其共同的遗传易感位点如适应性免疫调节基因RTEL1/TNFRSF6B、STAT3等相关。此外，AD患者存在许多可诱发心血管疾病发生的危险因素，如睡眠障碍、肥胖、血脂异常。

四、 老年AD的治疗和管理

(一)治疗原则

目前老年AD仍然缺乏针对性治疗的指南，其治疗主要参考现有的AD常规诊疗指南进行；但老年人群合并的基础疾病和并发症往往较多，需要注意该人群相关的治疗限制。一般治疗原则包括：患者健康教育及良好医患关系的建立、基础治疗与环境状况的改善、杜绝或减少与已知过敏原的接触、系统及外用药物的序贯治疗。

(二)基础治疗

由于皮肤退行性变、微生物菌群失调、汗液减少等多种原因，老年患者皮肤屏障受损和皮肤干燥现象往往较严重，有效保湿剂的应用可以减少水分流失、修复皮肤屏障以缓解瘙痒症状，是局部及系统药物治疗的基础。此外，改善老年患者的不良生活习惯及生活环境，如减少搔抓及过度清洗皮肤，避免与环境中尘螨、花粉等过敏原的接触，也有助于AD病情的改善和恢复。

(三)局部治疗

AD的局部治疗以外用糖皮质激素制剂(TCS)、钙调磷酸酶抑制剂(TCI)及磷酸二酯酶4(PD-4)抑制剂为主。TCS是治疗AD的一线药物，结合老年AD患者的皮损具体部位及严重程度选择合适的强度和剂型，可以快速控制炎症；但应注意长期大面积使用所引起的皮肤和系统不良反应，如皮肤萎缩、毛细血管扩张等。TCI如他克莫司通过细胞内钙调磷酸酶抑制T细胞产生细胞因子，长期不良反应较TCS更少，被推荐用于老年AD患者面颈部的皮损治疗。2%克立硼罗作为PD-4抑制剂，在临床试验中也表现出良好效果：一项纳入40例轻中度AD患者的随机双盲实验显示，接受克立硼罗治疗患者在第15天时病灶总体征评分(TSS)、研究者静态全局评估(ISGA)、瘙痒数值评分量表(NRS)均较基线有明显的改善，且在治疗期间并无严重不良事件报告。

(四)系统药物治疗

1．口服抗组胺药物：

目前抗组胺药物在AD的治疗使用中仍存在争议。我国和日本最新指南认为抗组胺药物可有效缓解和控制AD患者瘙痒，建议将其作为辅助治疗；而欧洲指南认为抗组胺药物对AD患者的瘙痒无积极影响或影响轻微。但不同指南间仍存在共识：即夜间瘙痒明显致睡眠障碍的患者，可睡前口服镇静型抗组胺药物，同时需警惕第一代抗组胺药物可能引起的头晕嗜睡、认知功能障碍、心律失常等不良反应。

2．口服免疫抑制剂：

口服免疫抑制剂包括环孢素、氨甲蝶呤和硫唑嘌呤等药物。环孢素通常应用于难治性或重度AD，常用剂量为3～5 mg·kg－1·d－1，病情得到控制后需逐渐减量至维持剂量。环孢素具有肾毒性，老年AD患者使用前应充分评估并在用药期间检测血压及肾功能。氨甲蝶呤和硫唑嘌呤在老年AD人群中的应用相关研究较少，推荐使用剂量分别为7.5～25.0 mg/周和1～3 mg·kg－1·d－1，在使用时需充分监测相关指标，预防不良事件。

3．系统使用糖皮质激素：

系统使用糖皮质激素可以迅速缓解AD的严重程度和顽固性瘙痒，但是几乎所有指南都不推荐长期口服糖皮质激素。一方面，老年AD患者长期口服糖皮质激素易出现骨质疏松、高血压、糖尿病等不良事件；另一方面，即使是短期小剂量的系统应用糖皮质激素，在停药后出现反跳现象的概率也较高。

4．生物制剂：

度普利尤单抗作为IL-4/IL-13受体单克隆抗体，通过抑制IL-13和IL-4的信号转导作用抑制AD的发生和发展。关于中重度老年顽固性AD的回顾性研究结果显示，规律接受度普利尤治疗(首次600 mg，后300 mg/次，每两周1次皮下注射)后，纳入30例老年AD患者的病情均得到快速有效控制，第16周时湿疹面积和严重程度指数(EASI)和NRS有明显下降；期间除1名患者出现多发性细菌性毛囊炎外，未发现其他不良反应。因此，度普利尤被认为具有良好的疗效和安全性，可用于老年AD患者的治疗。

5．Janus激酶(JAK)抑制剂：

JAK抑制剂可以分为第一代(抑制多种细胞因子，如托法替尼、巴瑞替尼、鲁索替尼等)和第二代(选择性抑制JAK1或JAK3，如乌帕替尼、阿布昔替尼)。巴瑞替尼作为第一代JAK1和JAK2抑制剂，通过抑制多种细胞因子发挥作用。在一项3期随机单药临床试验中，440例AD患者以1∶1∶1的比例随机分配至安慰剂组、1 mg巴瑞替尼组和2 mg巴瑞替尼组，进行为期16周的治疗，结果显示，2 mg巴瑞替尼组(EASI75＝30%)在第16周达到EASI75的比例要显著高于安慰剂组(EASI75＝8%)，且无严重不良事件发生。与一代药物相比，二代JAK抑制剂选择性作用于特定细胞因子，减少了对其他细胞因子的影响。在第二代JAK抑制剂阿布昔替尼的随机双盲临床试验中，391例中重度AD患者被分配至阿布昔替尼200 mg组(155例)、100 mg组(158例)和安慰剂组(78例)，治疗12周后达到EASI75的患者比例分别为61.0%、44.5%和10.4%，阿布昔替尼组的疗效显著优于安慰剂组。另一种JAK1抑制剂乌帕替尼同样在临床试验中展现出良好效果。虽然口服及局部外用JAK抑制剂在AD患者表现出了良好的疗效，但其长期安全性及人体耐受情况仍需更多证据证明。

6．光疗：

紫外线治疗已被证明对AD患者有效，目前主要选择窄谱中波紫外线(NB-UVB)和长波紫外线1(UVA1)作为中重度AD患者的选择性治疗。在基础治疗上增加红蓝光治疗效果更好，且患者满意度较高。目前关于长期光疗不良反应的研究仍然较少，因此在进行长期光疗前需考虑光疗可能带来的不良反应，如皮肤干燥、红斑、晒伤等。

7．微生态疗法：

微生态疗法通过对致病菌的选择性杀灭及常驻菌的靶向修饰，改善皮肤菌群多样性，修复皮肤屏障功能及免疫平衡。在一项随机双盲实验中，研究者将AD患者非病变皮肤处分离的自体凝固酶阴性葡萄球菌(CONS)进行培养并重新应用于患者前臂，结果显示，接受自体接种治疗的患者皮肤金黄色葡萄球菌定植显著下降，同时EASI得到明显改善。该临床试验提示皮肤特定菌群移植在AD患者的有效性和可行性。此外，与AD相关的微生态疗法包括内溶素疗法以及S.aureus疫苗等方法，均已在临床试验研究中。

五、结语

老年AD不仅对老年人群正常生活和身心健康造成了不良影响，也给个人和社会带来了较大的疾病经济负担。老年AD在发病机制、临床表现、诊疗等方面与非老年成人AD之间的区别，也导致了一定的诊疗困境。开展更多相关的临床及流行病学研究，提供循证医学依据以推动对老年AD的认识并建立老年AD的统一规范化诊疗指南对老年AD的防治具有积极的意义。