Protein & Cell丨冷泠课题组揭示皮肤类器官移植促进冻伤创面无瘢痕愈合

近年来，全球变暖加剧了气候系统的不稳定性，极端低温事件强度增大。 如果对极寒天气应对不当，极可能会造成冻伤。 冻伤是由于寒冷潮湿作用引起的人体局部或全身损伤。 冻伤的好发人群主要为有慢性基础性疾病的人群，户外作业人员，老年人，婴幼儿等。 相比与普通皮肤损伤，冻伤对皮肤的伤害更为复杂且愈合难度更大。 此外，冻伤还会继发皮肤恶性肿瘤或者导致病理性瘢痕形成。 然而，目前尚无完全有效的方法治疗冻伤并修复已经受损的皮肤组织。

近日，中国医学科学院北京协和医院冷泠教授课题组在Protein & Cell杂志上发表了题为Skin organoid transplantation promotes tissue repair with scarless in frostbite的研究论文。本研究首次揭示多能干细胞诱导的复杂皮肤类器官移植治疗能够明显加速二期冻伤创面愈合，并且减少皮肤远期病理性瘢痕形成。该研究展现了类器官作为潜在的新型干细胞疗法对冻伤引起的毁容和皮肤功能障碍患者提供一种替代诊治方案的巨大潜力和价值。

在这项研究中，研究者首先构建了全层皮肤冻伤的裸鼠模型，并应用单细胞转录组学结合病理分析首次建立了小鼠皮肤全层冻伤过程的单细胞转录组图谱，发现冻伤期间不同类型的实质细胞和间质细胞的表达模式和变化规律。结果表明，在冻伤起始阶段，单核细胞和巨噬细胞占主导地位，并在促进免疫反应和后期瘢痕形成发挥了重要作用。在冻伤后损伤峰值期，研究发现与常规皮肤损伤不同的是，冻伤干扰了基底干细胞分化的过程，减少了分化轨迹开始时的黑素细胞数量，导致基底和内根鞘细胞不规则分化为棘层细胞。在冻伤后期，五种类型的成纤维细胞的比例显著增加，并发现导致冻伤后期异常ECM分泌和病理性瘢痕形成的主要成纤维细胞类型。

接下来，研究团队利用人诱导多能干细胞培养出具有表皮及毛囊附属器，真皮及脂肪和神经系统的全层皮肤类器官对二级冻伤进行针对性治疗。结果显示，皮肤类器官移植加快了冻伤皮肤伤口愈合，促进胶原蛋白的快速恢复。经皮肤类器官治疗后，皮肤中的炎症细胞 （单核细胞、巨噬细胞和朗格汉斯细胞） 减少，并且恢复了这些细胞失调的基因表达水平，从而降低由于损伤组织中炎症因子的反复激活而引起的过度炎症反应。另一方面，研究发现皮肤类器官移植能够通过纠正冻伤期间基底干祖细胞和毛囊细胞的异常发育轨迹来促进冻伤的再表皮化过程。最令人兴奋的是，在皮肤愈合后期，皮肤类器官通过调节整合素α5β1-FAK通路，减少了成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，重塑了细胞外基质，尤其改善了冻伤后期导致病理性ECM分泌的成纤维细胞的功能，有效减少了异常瘢痕的形成。

这项研究强调了皮肤类器官在冻伤期间的细胞命运调控、ECM重塑和皮肤功能恢复方面的重要作用，展现了类器官在促进冻伤损伤愈合和无瘢痕修复的巨大潜力，为冻伤导致的皮肤损伤患者提供了全新的治疗选择。

冷泠，中国医学科学院北京协和医院教授，博士生导师，国家高层次人才。担任协和医学院准长聘教职，协和医院临床医学研究所课题组长。课题组研究方向为：1. 基质蛋白（ECM）与组织修复/干细胞命运调控机制问题；2. 复杂类器官构建和疾病应用。课题组经费充足，诚邀优秀博士后加盟，欢迎联系。

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