颠覆认知！这种潜伏在老年人体内的病毒，竟可引发阿尔茨海默病？

转自：药明康德

当我们谈论起痴呆症时，往往首先联想到的是记忆、认知减退等典型症状，鲜少有人会将这种疾病与水痘相联系。然而，最新的研究结果开始颠覆我们对阿尔茨海默病（AD）和其他类型痴呆症起源的传统认知。一些研究表明，阿尔茨海默病及其它类型的痴呆症的起因或许比我们想象中更为复杂。特别是，有证据显示某些病毒感染，如水痘-带状疱疹病毒（VZV），可能在痴呆症的发展过程中发挥着重要作用。这一发现正在逐步改变我们对于这类疾病成因的传统认识。

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痴呆症通常被归类为一种神经退行性疾病，它在全球范围内影响着数以百万计的个体，且患病风险随着年龄的增长而增加。痴呆症涉及一系列认知功能的丧失，包括思维、记忆和推理能力的减退，这些认知功能的损害严重干扰了患者的日常生活和各种活动。此外，某些痴呆症患者还可能会遭遇情绪控制障碍和性格上的显著变化。

痴呆症的发生是由于大脑中的神经细胞及其连接的损伤或丧失引起的。当大脑中负责学习、记忆、决策或语言等功能区域受到感染或疾病的侵袭时，可能会触发痴呆症的发生。症状的具体表现取决于大脑中受损区域的特定位置。AD是引起痴呆症的最常见原因，但也有其他多种已知的病因，包括血管性痴呆症、路易体痴呆症、额颞叶痴呆症，以及由药物副作用或甲状腺问题等可逆因素引起的痴呆症。

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带状疱疹是由VZV引起的，据估计，几乎所有老年人的神经系统内都有这种病毒潜伏。随着年龄的增长，免疫细胞的抗感染能力逐渐减弱，为病毒的重新激活提供了可乘之机。带状疱疹病毒的再度活化会导致患者胸部、腹部或面部出现水泡，并伴有剧烈疼痛。令人惊讶的是，一些研究已经发现了带状疱疹病毒重新激活与痴呆症风险增加之间的显著关联。这些新证据不仅改变了我们对这种疾病的理解，还突出了疫苗在提供保护性益处方面的潜力，这些益处不仅限于预防感染，还有望预防痴呆症的发生。随着科学家们对病毒与痴呆症之间相互作用的研究不断深入，这些发现对于痴呆症的治疗和预防策略可能带来深远影响。

去年发布在medRxiv平台的一项预印本论文（尚未经同行审查）研究对比分析了接种/未接种带状疱疹疫苗Zostavax人群的痴呆症发生状况。科学家们发现，在为期七年的随访期内，接种Zostavax的人群中痴呆症确诊率减少了约五分之一。为了证实这一发现不是由于其他混杂因素所造成的，研究人员进行了进一步分析，结果显示接种带状疱疹疫苗仅仅与痴呆症的减少相关，而没有与任何其他常见的死亡或疾病成因有关联；接种带状疱疹疫苗也没有导致其他疫苗接种或预防性健康措施的增加。此外，探索性分析结果还表明，对于全因性痴呆和阿尔茨海默病，该疫苗的保护效果在女性当中尤为显著。

病毒感染至少在某些痴呆症病例中起作用的观点可以追溯到几十年前。但在阿尔茨海默病领域，这一观点仍然存在争议。在过去的十年中，病原体与痴呆症之间的联系逐渐得到加强，越来越多的研究人员开始更加认真地考虑这一可能性。

随着研究的深入，越来越多的科学家投身于探索病毒感染与痴呆症发生之间的关系。目前，Zostavax疫苗已在包括美国在内的许多国家和地区停用，大多数民众所接受的是带状疱疹重组蛋白疫苗Shingrix。为了验证带状疱疹疫苗在预防痴呆症方面的潜在作用，以及不同类型疫苗（Zostavax和Shingrix）之间是否存在效果差异，英国牛津大学的科学家们对美国的电子健康记录（EHR）进行了分析。这项分析涵盖了过去十年中在美国接种了Zostavax或Shingrix疫苗的20多万人的数据。具体来说，约一半的参与者在2014年10月至2017年9月期间接种了Zostavax，而其余人则在2017年11月至2020年10月期间接种了Shingrix疫苗。这项研究旨在比较这两种疫苗在预防痴呆症方面的有效性，并探讨它们在保护效果上是否存在差异。

分析结果表明，接种Shingrix的人群在随后的6年内，与接种Zostavax的人群相比，患痴呆症的风险显著降低。具体而言，接种过Shingrix的个体在无痴呆确诊时间上延长了17%，相当于延长了无痴呆状态164天。与其他两种常用于老年人的疫苗（流感疫苗和破伤风-白喉-百日咳疫苗）相比，也显示出Shingrix在降低罹患痴呆症风险方面的优越性。值得一提的是，在这项研究中，Shingrix在男性与女性个体当中均观察到痴呆预防的作用，但在女性中表现更为显著。结果发表在今年7月的《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

这些研究结果为带状疱疹病毒可能导致痴呆症的假设提供了更多证据。论文的通讯作者Paul Harrison博士指出：“这些结果不仅增强了带状疱疹病毒可能导致痴呆症的证据，而且也警醒人们，疫苗的作用可能不仅仅是预防感染。”

一些学者将研究重点转向了带状疱疹病毒。哈佛大学和布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital）的研究人员从几项针对医疗工作者的大型、长期队列研究中提取并分析了数据。这些分析结果表明，一次带状疱疹的发作与多种远期并发症风险的增加有关，例如心脏病（包括严重的心脏事件）和中风。在针对同一队列数据的进一步研究中，研究人员还发现带状疱疹与主观认知能力下降的风险增加有关——这是阿尔茨海默病和相关痴呆症的早期症状之一。

科学家们开始在细胞和分子生物学层面探索带状疱疹病毒再激活与痴呆症风险增加之间的联系。最近，一项发表在IBRO Neuroscience Reports杂志的研究提供了新的见解。研究人员发现，当使用单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染未分化的人类嗅觉上皮细胞培养物时，会引起β淀粉样蛋白和环核苷酸门控通道亚基alpha 2（CNGA2，成熟嗅觉感觉神经元的标记）的表达显著增加。β淀粉样蛋白的积累可能形成神经毒性斑块，这正是阿尔茨海默病的一个标志性特征。这些发现暗示病毒感染可能会破坏嗅觉功能和海马体的下游功能，从而加速阿尔茨海默病的进展。

尽管VZV再激活与痴呆症风险增加之间的确切机制尚不明确，仍需要进一步的研究来阐明，但这一领域的研究已经激发了新的科学兴趣，并催生了多项研究。目前，一项临床2期试验（试验注册号：NCT03282916）正在进行中，旨在研究针对包括VZV在内的抗病毒药物伐昔洛韦（valacyclovir）是否能够延缓阿尔茨海默病早期患者的病情发展。该试验纳入了130名HSV-1或HSV-2检测呈阳性的轻度阿尔茨海默病患者，其中65名接受伐昔洛韦治疗，65名接受安慰剂治疗。研究人员将使用正电子发射断层成像（PET）技术来监测淀粉样蛋白积累和tau蛋白等阿尔茨海默病病理特征的变化。

随着研究人员继续探索病毒可能影响神经变性的复杂机制，我们期待他们能开发创新方法应对这一日益严峻的公共卫生挑战，最终改善数百万受认知能力下降影响的人的生活质量。