预防老年痴呆，仅靠生活方式干预就可以？

55岁的美国企业家Simon Nicholls曾认为自己一定会患上阿尔茨海默病，也就是大家俗称的老年痴呆。

Nicholls从父母那里各遗传了一份阿尔茨海默病的高危致病基因，他的母亲在70岁时死于阿尔茨海默病。Nicholls还有心血管疾病家族遗传史，他的血管已经发生严重病变，这通常被认为是阿尔茨海默病的高危致病因素。

但Nicholls没有选择尝试任何“阿尔茨海默病新药”。2023年，他参与了一项名为“Retain Your Brain”的临床试验，该试验旨在探讨通过生活方式干预，是否能阻止痴呆症的发生。

结果出人意料，短短一年多，Nicholls体内与阿尔茨海默病相关的病理指标均恢复正常，甚至连大脑内原本萎缩的海马体都开始重新生长。

复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰告诉“好医工”，尽管这项研究还未正式经同行评审发表，但它再次传递了一个信号，阿尔茨海默病不是“绝症”，通过早期筛查和干预，它是有可能被预防，甚至逆转的。

不幸的基因

无论从哪个角度看，Nicholls都是最有可能患上阿尔茨海默病的那类人。

Nicholls携带有两个APOE4基因。APOE4是阿尔茨海默病基因检测的标志物，常用来判断未来患病的概率。有研究显示，携带一个APOE4基因，罹患阿尔茨海默病的概率大约是常人的3倍，而携带两个，即APOE4纯合子发病风险增加10倍以上，终身患病风险在85岁时达60%。

2019年，Nicholls进行了β淀粉样蛋白（Aβ）的PET-CT检测，医生在他大脑中发现了严重的淀粉样斑块沉积。淀粉样斑块被认为会引起毒性反应，导致神经元变性和死亡，临床上常作为阿尔茨海默病早期筛查的病理标志物。

为了避免像母亲那样，在生命最后时刻失去感知并服用十几种药物，Nicholls决定先从治疗自己的心血管疾病入手。

“我的外公因心脏病发作而去世，姐姐和母亲曾三次心脏病发作。”Nicholls在接受采访时称，他在40岁时也被查出动脉粥样硬化，冠状动脉钙化积分高达1500，大约96％的动脉发生了阻塞。流行病学研究显示，动脉粥样硬化会导致脑血管损伤，进一步加剧阿尔茨海默病的风险。

在正式参与“Retain Your Brain”研究前，通过介入手术和降脂药，Nicholls的部分心血管疾病指标已经得到了好转。但坏消息是，他大脑中的淀粉样斑块状况并没有减轻，“医生说我脑内病变太多了。当时我想着，既然心脏相关的高危因素已经得到了控制，也是时候去‘处理大脑’了。”

让大脑“康复”

2023年1月，Nicholls成为了“Retain Your Brain”研究的第34位入组者。这项研究由同样有阿尔茨海默病家族史的神经病学专家Richard Lsaacson博士发起，医生将先对参与者进行一项独特的血液检测，追踪他们血液中Aβ、Tau蛋白等相关风险标志物的水平。

Nicholls最初血液检测的得分是70分，远超阳性标准线（47分）。

在医生的建议下，Nicholls决定先从减肥和控制血糖开始做起。他服用了最新一代双靶点降糖减重药，同时坚持日常锻炼，“我每天要走到10000步以上，每周还会进行三次负重训练，每次一小时。”吃饭也要格外注意，Nicholls戒掉了人工甜味剂、酒精以及一系列垃圾食品，严格遵循着地中海饮食等植物性饮食计划。

9周时间内，Nicholls减掉了20斤，其中80%都是脂肪，体脂率明显下降，也结束了糖尿病、高胆固醇血症的进程。2023年8月，Nicholls的血液检测评分降到了53。

“健身”成功的Nicholls和他8岁的女儿

是时候“加大力度”了。有研究表明，补充Omega-3脂肪酸可以降低认知功能衰退的风险，于是医生让Nicholls增加了Omega-3的摄入。Nicholls还开始服用B族维生素，这有助于控制同型半胱氨酸的水平——同型半胱氨酸升高也是导致脑萎缩、认知障碍和痴呆症的风险因素。

睡眠也很重要。睡眠不足被认为会加速痴呆症的发生，在医生的指导下，Nicholls尝试调整了睡眠时间，在保持规律睡眠的基础上，还结合镇静类药物进一步改善睡眠质量。

在2023年12月底的复查中，Nicholls血液检测评分首次转阴，下降到40。而到了今年3月，这一分数又降至25，意味着阿尔茨海默病风险处于极低水平。

为了确证效果，医生对Nicholls进行了脑部PET-CT扫描，影像学结果显示，他大脑中的Aβ水平已经和健康人无异。更令人吃惊的是，脑体积扫描显示，Nicholls大脑中负责记忆的海马体体积，相比试验开始前有所增大。

脑成像显示Nicholls海马体体积的增大

生活方式干预和特效药

“这一结果令人震惊。我以前见过的类似情况，但只发生在服用了抗淀粉样蛋白特效药的患者身上。”Lsaacson博士计划持续推进这项研究，若最终被证明成功，它或将进一步改变全球阿尔茨海默病的诊疗格局。

阿尔茨海默病的发生发展可分为3个时期，包括“临床前期”，即脑内已经出现病理改变，但患者没有症状，“轻度认知障碍期”以及“痴呆期”，全病程可超过20年。

郁金泰告诉“好医工”，经过多年研究，学界已积累了诸多证据，确定了与阿尔茨海默病相关的高危因素，包括肥胖、睡眠、糖尿病、心脑血管疾病和高同型半胱氨酸血症等共病。“根据这一系列前期研究结果，目前公认的，能有效阻止阿尔茨海默病发生的干预方式，集中在临床前期和轻度认知障碍期。”

早在2020年，经过历时5年，与国内外17个顶级专家团队合作研究，郁金泰团队牵头制定了全球首个AD循证预防国际指南，该指南通过包括血管危险因素控制及体重、血压、睡眠、锻炼、饮食管理等21种方式，能至少能阻止40%的阿尔茨海默病发病。

同年，《柳叶刀》也发布了一份相似的报告，由28位世界顶级痴呆研究专家牵头撰写，提出了能延缓或预防痴呆发生的12种危险因素。

但郁金泰指出，此前研究多为大型人群的队列研究，分析控制哪些危险因素可以延缓发病或降低发病概率，属于群体性的证据。“而像研发新药一样，去做基于个体干预的临床试验，并在干预后，从病理层面观察到阿尔茨海默病相关病理指标的减少，这方面的研究几乎没有。”

这正是此次试验最大的亮点，医生观察到了Nicholls大脑中Aβ含量显著下降。

Aβ是阿尔茨海默病病理的核心标志物，也是全球绝大多数阿尔茨海默病新药开发的靶点。根据今年2月22日宣武医院研究人员发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究，阿尔茨海默病患者与正常人的Aβ水平差异，最长可以追溯至发病前18年，随着Aβ逐渐积累，患者开始出现认知能力下降。

根据《2022年中国阿尔茨海默病报告》统计，我国60岁及以上人群中痴呆患者约1507万，其中阿尔茨海默病患者达983万。今年1月，我国药监局批准了抗Aβ阿尔茨海默病新药仑卡奈单抗，最新消息显示，5月23日第一批药物已运达上海，即将配送至指定的医疗机构。

仑卡奈单抗的适应证是轻度认知障碍期和轻度痴呆期，年治疗费用约18万元人民币。而“Retain Your Brain”试验则要求，参与者还未出现阿尔茨海默病导致的痴呆，相当于进一步将“治疗”关口前移，同时减少了患者的医疗开销。

但无论是服用新药，还是进行高危因素管理，治疗的前提都是早期诊断。郁金泰告诉“医学界”，在他每年接诊的数千例阿尔茨海默病患者中，80%左右处于中晚期，“此时再进行药物治疗、生活方式干预等，虽然也能一定程度改善症状，但已无法阻止疾病发展，多数患者在1年后不可避免出现症状恶化。”

阻止痴呆的前提

要早期判断阿尔茨海默病的风险，目前临床上主要依赖PET-CT影像检查和腰椎穿刺脑脊液检测，但由于价格贵、操作繁琐、有创等原因，无症状或轻微症状人群不会轻易接受这些检查。

而“Retain Your Brain”研究的创新之处，还在于选用了外周血检测的方式，实现了在无症状期就开始对风险人群进行干预。外周血检测也是近年来最热门的研究方向之一，因为便捷、高效且创伤低的特性，被认为有望打开阿尔茨海默病诊疗的新时代。

2022年，日本监管机构批准了该国首款阿尔茨海默血液检测试剂盒，该检测试剂只需10-30ml的血液，即可在17分钟内完成检测；美国FDA接连授予几款血液试剂盒突破性医疗设备认定；英国阿尔茨海默病协会则在去年年底宣布，将启动一个500万英镑的项目，目标是能够用一滴血、几秒钟就确定某人的阿尔茨海默风险。

中国科学家团队也在这一领域有所突破。今年年初，郁金泰团队、香港科技大学叶玉如教授团队接连公布研究成果，通过血液生物标志物检测，有望将AD的确诊提前至发病前15年。

“近年来关于早期血液检测的研究越来越多，但关键是要找到一个稳定、精准反映阿尔茨海默病脑内病理改变的血液标志物。”郁金泰说，价格也是重点考量的因素，目前公认特异性较高，有前景的外周血生物标志物有pTau 217、GFAP等。有数据显示，pTau 217的检测价格大约在200-500美元。

“pTau 217的问题在于检测费用太高，GFAP价格便宜，但特异性稍逊色，要找到一个像‘血糖诊断糖尿病’一样，高准确性和高可及性的黄金检测指标，还有很多研究工作需要进行。”郁金泰说。

针对现阶段的情况，郁金泰指出，对于有阿尔茨海默病家族史，或心血管疾病高危因素等的人群，仍建议尽早前往医疗机构，进行认知量表评估等检测，再根据结果综合考虑，是否进一步接受影像或脑脊液检查明确阿尔茨海默病的诊断。

“近年来阿尔茨海默病的诊断、预防和治疗方面都取得了许多突破性进展，只要足够重视、尽早检查，现在我们有越来越多的手段来延缓它的进展。”郁金泰说，“而一旦未来早期血液诊断能实现重大突破并普及，结合最新药物治疗与生活方式和危险因素综合干预，阿尔茨海默病将来有望成为一种能被攻克的疾病。”