Science丨揭秘岁月与肿瘤的免疫博弈：IL-1α在老年癌症中的作用

撰文丨咸姐

衰老是癌症发展的主要风险因素之一。在美国，65岁以上的老年人承担了每年癌症负担的一半以上，预计在未来30年里，这一比例会更高【1】。随着年龄的增长，细胞内的DNA损伤累积，细胞修复机制的效率下降，反复暴露于环境触发因素 （如吸烟） 、代谢综合征以及慢性炎症状态的增加，都可能导致癌症风险的增加。此外，随着年龄的增长，免疫系统的功能也会逐渐下降，这被称为免疫衰老。免疫衰老涉及到多种免疫细胞的功能降低，包括T细胞、B细胞和自然杀伤 （NK） 细胞，这些细胞在监视和清除癌变细胞方面起着关键作用。肿瘤微环境 （TME） 是由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞和细胞外基质组成的复杂生态系统。TME在癌症的发展和治疗反应中起着至关重要的作用。衰老可以影响TME的多个方面，包括改变免疫细胞的组成和功能，以及影响基质细胞和细胞外基质的特性【2, 3】。衰老与癌症之间的联系是一个复杂且多层面的问题，尽管已有研究揭示了衰老与癌症风险增加之间的关联，但对这些关联背后的细胞和分子机制的理解仍然有限，将它们转化为癌症预防或治疗的有效疗法更是尚未取得广泛成功。对衰老、炎症和肿瘤发生之间联系的细胞基础的无偏倚研究的缺乏使得癌症研究仍然不完整，毫无疑问，填补这一知识空白有助于表征肿瘤发展的早期阶段，从而有助于筛查平台和癌症预防治疗方法的设计。

为此，2024年9月5日，来自美国西奈山伊坎医学院Miriam Merad团队在Science上在线发表题为Hematopoietic aging promotes cancer by fueling IL-1⍺–driven emergency myelopoiesis的文章，结合异时骨髓移植研究、原位肺腺癌模型和单细胞RNA测序 （scRNAseq） 技术，对年轻和老年小鼠的肿瘤微环境进行了详细分析，发现局部来源的IL-1α在髓系祖细胞样细胞中是一个关键驱动因素，它促进了衰老增强的紧急骨髓生成反应，进而推动了免疫抑制。在肿瘤发展早期使用抗IL-1α抗体阻断这一轴不仅可以减缓肺肿瘤的生长，还可以使老年小鼠的紧急骨髓生成正常化。同时还发现造血系统的衰老是通过下调DNA甲基转移酶3A （DNMT3A） 来增强IL-1α和IL-1β的产生。由此证实免疫系统的衰老可以驱动癌症的发生发展，而与肿瘤基质和肿瘤细胞的年龄无关，并揭示了其潜在分子机制，提供了可行的治疗策略。

为了了解衰老对肺癌发生发展的影响，本文研究人员首先探索了稳态下年轻小鼠 （7周龄） 和老年小鼠 （72周龄） 的肺的差异。实验结果显示，老年小鼠肺部的肺泡细胞密度显著降低，肺实质内血管渗漏增加，肺部含有显著较少的树突细胞和效应性淋巴细胞，包括肺内的NK细胞和血液中的CD8及CD4 T细胞。同时，研究人员还发现老年小鼠的血液和骨髓中的髓系祖细胞和成熟髓系细胞数量增加，但是，组织驻留的肺泡巨噬细胞 （AM） 的数量在老年小鼠中显著下降，主要是由于胚胎来源的AM的减少，且老年小鼠的AM自我更新能力降低。

那么衰老是如何塑造TME并影响肺部肿瘤生长的呢？本文研究人员构建了一个非小细胞肺癌 （NSCLC） 小鼠模型，该模型基于肺中KrasG12D/+ Trp53-/- Rosa26A3Bi Rag1-/- (KPAR) 细胞的移植和原位生长，有助于特定地评估小鼠衰老对肿瘤生长的影响。研究结果显示，老年小鼠在肿瘤发展的后期阶段表现出显著更大的肿瘤负担，与年轻小鼠相比，肿瘤生长更为迅速。老年小鼠的TME中，细胞毒性CD8 T细胞和活化NK细胞的频率降低，而中性粒细胞和单核细胞则显著增多。同时，老年小鼠的肺部的AM的数量在肿瘤生长过程中持续下降，而由单核细胞衍生的巨噬细胞 （mo-mac） 则显著积累，这些变化与其较短的生存时间相关。除此之外，研究人员还在老年小鼠的肺部肿瘤中发现了大量髓系祖细胞样细胞 （lung MP） ，这些细胞在肿瘤早期就显著扩张，与年轻小鼠相比，老年小鼠的lung MP数量更多，且与肿瘤负担的增加相关。由此表明衰老的小鼠在肺癌发展过程中表现出更加剧烈的免疫细胞组成变化，特别是紧急骨髓生成反应加剧，与肿瘤的快速进展和预后恶化有关。进一步地利用异时骨髓移植 （BMT） 实验，即将年轻或老年小鼠的骨髓移植到年轻或老年受体小鼠中，研究人员证实免疫系统的老化足以通过增强肿瘤诱导的紧急骨髓生成来促进肺癌进展，是肺癌进展的主要驱动力，并且这种影响独立于非免疫微环境的老化。

随后，研究人员进一步描述了年轻和老年小鼠肺TME中免疫细胞的特征。利用scRNAseq技术对来自年轻和老年小鼠肺肿瘤组织的33,572个CD45阳性细胞进行分析，以构建肺TME的单细胞图谱，分析结果支持了骨髓细胞对老年小鼠肺癌生长的促进作用。同时，研究人员还对lung MP中的细胞群进行了鉴定分析，其包括了中性粒细胞 （NeuP） 、粒细胞 （GranuloP） 和单核细胞祖细胞 （MonoP） 。与年轻小鼠相比，老年小鼠的lung MP显示出更多的未成熟特征，老年小鼠肺肿瘤中的单核细胞也显示出较少成熟的标志，这表明老化可能促进了未成熟髓系细胞的积累。此外，老年小鼠的肺肿瘤中MonoP细胞显著增多，且表达更高水平的IL-1α，而IL-1β则在所有lung MP和mo-mac中普遍表达。进一步实验结果证实，老年小鼠荷瘤肺中lung MP产生的IL-1α和IL-1β比年轻小鼠显著增加，表明造血衰老促进了它们的产生。

基于上述发现，研究人员遂使用抗体阻断IL-1α和/或IL-1β，并与IL-1R1拮抗剂anakinra进行比较，结果发现阻断IL-1α的信号通路比阻断IL-1β更有效地延缓了肺癌的进展，而两者的联合阻断或使用anakinra治疗则显示出更显著的协同效应，与单独阻断IL-1α的效果相当。值得注意的是，anakinra治疗显著提高了老年小鼠的生存率，并且与增强的NK细胞反应有关。相比之下，anakinra在年轻小鼠中的效果出现得较晚，这表明老年小鼠可能对IL-1R1信号通路的阻断更为敏感。而为了最大化anakinra的疗效，治疗应在肺癌发展的早期阶段进行。研究还发现，IL-1对免疫细胞的信号传导在衰老的免疫系统中比在年轻的免疫系统中具有更强的促肿瘤作用，从lung MP到造血靶细胞的IL-1⍺:IL-1R1信号传递是造血系统老化促进肿瘤发生效应的核心和特定机制。阻断IL-1R1信号通路可以减少肺肿瘤中的lung MP和mo-mac的数量，表明这种阻断作用可能通过调节这些细胞来抑制肿瘤生长，也由此证明在老年小鼠中，从lung MP到骨髓中的造血祖细胞的IL-1信号传递构成了紧急髓系造血的主要轴。与此同时，研究人员证实，通过IL-1R1信号通路增强的髓系造血在老年小鼠中还促进了其他多种癌症 （如结直肠癌和胰腺癌） 的生长，而anakinra的治疗能够减轻这种效应，延缓肿瘤进展。此外，研究人员还发现anakinra与PD-1阻断剂联合可协同抑制老年小鼠的肿瘤，为anakinra与标准治疗免疫检查点抑制剂联合用于肺癌患者的临床潜力提供了有力的证据。

鉴于肺组织中的lung MP触发了IL-1α的转录，研究人员接下来探索了可能引起这些lung MP在TME中产生这种反应的局部信号。研究发现，老年小鼠的单核细胞和祖细胞对凋亡细胞碎片和LPS的刺激反应更为敏感，产生更高水平的IL-1α。与年轻小鼠相比，老年小鼠的造血干细胞 （HSC） 和lung MP中DNMT3A的表达显著下降，这与它们产生更多IL-1α的能力增强有关。随着年龄的增长，DNMT3A的下降通过增强IL-1α的产生，促进了髓系细胞的免疫反应和肿瘤发展，而这在小鼠和人类中是保守的。对临床样本的数据进行的分析显示，IL-1α相关的mRNA表达模式可以根据患者的年龄和治疗结果进行分层，并且这种分层可能有助于预测肺癌患者的治疗反应和预后，甚至可以推广到其他类型的实体瘤中。

综上所述，本研究确定了免疫系统的衰老是肺癌预后的一个关键决定因素，揭示了其主要的潜在机制，证明衰老下增强的肿瘤诱导的髓系造血反应导致了髓系祖细胞样细胞在TME中的局部积累，并随年龄增长产生更多IL-1α（图1）。这些发现对衰老的理解提供了关键的一步，不仅阐明了衰老如何促进肿瘤发展，还为开发针对老年癌症患者的新型免疫治疗策略提供了潜在靶点，具有重要的临床意义。

图 1

制版人：十一

参考文献

1. S. Pilleron, E. Soto-Perez-de-Celis, J. Vignat, J. Ferlay, I. Soerjomataram, F. Bray, D. Sarfati, Estimated global cancer incidence in the oldest adults in 2018 and projections to 2050.Int. J. Cancer148, 601–608 (2021).

2. S. Han, P. Georgiev, A. E. Ringel, A. H. Sharpe, M. C. Haigis, Age-associated remodeling of T cell immunity and metabolism.Cell Metab.35, 36–55 (2023).

3. C. Tomasetti, L. Li, B. Vogelstein, Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention.Science355, 1330–1334 (2017).

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关键词： 免疫 癌症 肿瘤