阿尔茨海默病的诊断策略与治疗新方向！中日友好医院专家分享

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的老年性神经退行性疾病，主要特征为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退。据世界卫生组织报告，全球约有5000万人患有痴呆症，其中AD是最常见的类型。在中国，痴呆患病率为6%，AD患病率为3.9%，60岁以上人群中有983万例AD患者，随着人口老龄化发展，AD患者不断增加，疾病负担不容忽视。为了让神经医生更加了解AD最新诊疗进展，我们特邀请中日友好医院彭丹涛教授，对AD的早期筛查策略及最新筛查方法研究进行分享。

AD发病是一个连续的病理过程，随年龄增长危险因素不断增加，同时认知功能逐渐降低（图1）。AD及相关痴呆是多种脑部病变的非特异性结果，存在潜在风险因素。

图1 AD连续的病理过程

2023年国际痴呆大会上发布的常见AD潜在风险因素呈现“倒U型”分布，其包含遗传、生活方式、社会经济、身心功能（抑郁症、焦虑症等）、身体感官、心脏代谢、炎症风险、有害事件和暴露、整体健康状况（图2）。

图2 AD相关痴呆潜在风险因素

发病机制

AD发病机制是一个复杂的过程，淀粉样蛋白（Aβ）假说占据主导地位，内因外因共同作用导致Aβ在脑内异常沉积形成老年斑，引起神经元反应性活性氧（ROS）增高，诱导细胞凋亡，最终导致神经元功能障碍出现临床症状。

01、诊断流程

国际核心诊断流程共3个环节，针对具体病例诊断过程中，结合医院实际诊疗技术与医生经验进行诊断，生物标志物检查仅影响诊断精确度，明确诊断内容（图3）。

1.资料收集

询问患者个人史、家族史、照料观察情况、疾病服用药物情况等，内容详细有助于识别其中潜在风险因素，辅助进行诊断。

2.评估与鉴别诊断

进行血液检测、神经专科检查、认知功能评估、功能评估、精神行为评估、基因检查及影像学检查（核磁共振成像等）等，初步评估与筛查是否存在器质性病变，与正常衰老造成的认知功能减退进行区分。

3.诊断

生物标志物检查为诊断AD的金标准，包括：人认知淀粉样蛋白PET、脑脊液检查（Aβ42、p-taul和t-tau）、血液检查等，精确诊断AD。

图3 AD诊断关键阶段

目前，彭教授研究团队进行AD诊断成套量表研究，现已完成2万例患者实验。在此基础上，研发AD基因筛查试剂盒，前期研究锚定46个风险基因位点，涉及AD全部重要致病机制。结合单核苷酸多态性、多重聚合酶链式反应、单碱基延伸和质谱技术进行检测，现在已发展至79个基因位点。该研究旨在筛查风险因素，促进高危人群进一步检查就医。

02、最新诊断技术

1.Aβ/Tau-PET诊治

神经影像学诊断能够显示老年斑沉积情况，有助于AD诊断，根据研究表明，Aβ/Tau-PET对非AD的特异性、敏感性达89%~90%。

2.功能磁共振

研究表明，早期患者能够通过功能磁共振进行AD诊断，其敏感性与特异性接近Aβ/Tau-PET。缺乏Aβ/Tau-PET诊断时，可采用功能磁共振进行辅助检查。

3.血浆Aβ42/40

其他针对AD患者的早期诊断研究表明，血浆Aβ42/40可准确诊断脑淀粉样变性，Aβ42/40＜0.12时，患者易转为Aβ-PET阳性和AD高风险个人，尽可能早期确诊开展治疗。

4.NIA/AA生物标志物

2023年研究中强调生物标志物在诊断AD中的重要性，明确区分衰老造成的认知功能减退与AD症状，根据研究将生物标志物分为三类（表1）。

表1 生物标志物分类

注：PET：正电子发射计算机断层成像；GFAP：胶质酸性纤维蛋白；NflL：神经丝蛋白轻链；FDG：氟代脱氧葡萄糖；SAA：种子扩增测定

目前研究中，检验生物标记物方法多样，包括质谱法、单分子免疫法、化学发光法等，未来可推动多医院联合统一检验标准，更好筛查生物标记物，推动AD早期筛查诊断方法规范化。

03、核心生物标志物分期

通过影像学与体液针对生物标志物检测，对AD进行更加精确分期，实现超早诊断（症状出现前25年内）与分阶段靶向治疗（图4）。相较于传统根据临床症状分期，更加精确且能排除衰老造成多项认知功能障碍。

图4 AD分期

04、鉴别诊断

痴呆症是以认知功能缺损为核心症状的获得性智能损害综合征，包含三个核心症状，分别是认知损害涉及记忆和/或学习等功能、精神情绪异常、日常生活能力或社会职业功能损害。多种疾病均可引起痴呆症，其中AD占比60%~80%。诊断过程中，需要细致区分病因，对症治疗。

1.抗Aβ单抗药物

根据生物标志物检测沉积情况，进行靶向清除治疗。Aβ是一种蛋白质片段，可以多种形式存在，区别在于大小、形状/结构、溶解度和疾病相关性，目前主要抗Aβ单抗药物针对Aβ蛋白聚合代谢过程中不同靶点（图5）。

图5 抗Aβ单抗药物作用靶点

2.E2814-Tau MTRB结合单抗

最新研究中，E2814-Tau MTRB结合单抗药物通过随机对照试验表明，其安全性、耐受性良好，具有治疗效果。

3.认知障碍药物治疗

AD疾病认知障碍无法逆转，治疗遵循个体化和多方面原则，以改善认知功能、延缓疾病进展、提高日常生活能力、延长生存期、减少看护者照料负担为目的。通过神经递质联合治疗，达到治疗目的，药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）、谷氨酸受体拮抗剂（美金刚）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、多巴胺受体拮抗剂、苯二氮䓬类药物（安定类），其中一线药物为胆碱酯酶抑制剂及谷氨酸受体拮抗剂，根据国内用药原则与患者用药后表现进行选择。

4.精神药物治疗

对严重妄想、幻觉、激越、攻击行为等精神症状患者，推荐根据症状给予抗精神病药物。抗抑郁药物为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；抗焦虑药物选择苯二氮䓬类药物，使用注意短期少量。治疗过程中注意心血管事件、锥体外系症状及过度镇静的风险。

5.综合治疗多模式干预

芬兰认知障碍和残疾的老年干预研究表明，采取多模式干预，通过营养、锻炼、认知训练、社交活动等多种方式，能够使患者认知获益、心血管事件风险降低、慢性疾病风险降低、功能衰退风险降低，从而提高患者的生活质量。

AD的潜在风险因素多样，包括遗传、生活方式等，其发病机制复杂，以Aβ假说为主。诊断流程包括资料收集、评估与鉴别诊断、生物标志物检查。彭教授团队研发了AD基因筛查试剂盒，锚定多个风险基因位点。AD与其他疾病的鉴别诊断尤为重要。最新诊断方法包括Aβ/Tau-PET、功能磁共振、血浆Aβ42/40和NIA/AA生物标志物。治疗方法涵盖抗Aβ单抗药物、E2814-Tau MTRB结合单抗、认知障碍药物治疗、精神药物治疗和综合治疗多模式干预。

彭丹涛 教授

中日友好医院

中日友好医院神经科主任，老年医学中心主任 ，主任医师/教授（二级），博士生导师。

中华医学会/中国医师协会老年医学分会常委、老年神经病学组组长；中华医学会/中国医师协会神经病学分会委员；中国老年保健医学研究会抗衰老研究分会主委；中国卒中学会血管性认知障碍分会副主委；中国中药协会脑病药物专委会副主委；中国医促会老年保健分会副主委。

SCI及统计源期刊发表文章129篇（第一/通信作者），主编专著3部，主持全国指南5项，牵头全国多中心药物临床研究4项。《中国神经免疫及神经疾病杂志》副主编、Aging medicine《中华神经科杂志》《中华老年医学杂志》等编委。

主持3项国家重点研发计划课题、1项中保委重大项目、3项国家自然科学基金、1项首都发展基金、1项北京市科委项目等。获中华中医药学会医药创新一等奖、中国老年保健医学研究会科学技术进步奖一等奖等。