【宜路共话MZL】边缘区淋巴瘤治疗：Chemo-free角逐 花落谁家

导语：

边缘区淋巴瘤（MZL）是一类起源于淋巴滤泡边缘的B细胞惰性淋巴瘤，主要发病于老年人人群。MZL治疗策略更多地关注患者在取得的长期生存的基础上获得较高的生活质量。因此，在治疗过程中对潜在风险与预期治疗效益的综合评估与平衡，成为决策过程中的一个重要考量因素。如临床中常用的免疫化疗方案，对MZL有不错的控制率，但其毒性相对较大，存在部分患者不耐受，特别是出现骨髓抑制、感染等问题对治疗是一个较大的挑战。目前，无化疗（Chemo-free）方案在具有良好疗效的前提下，降低了患者的不良事件发生率，提高了治疗耐受性及安全性，是目前的前沿治疗模式。医脉通诚邀

哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授从Chemo-free方案在MZL的探索展开解读。

目前，对于Ⅲ/Ⅳ期且具有治疗指征的患者，新版CSCO淋巴瘤诊疗指南（2024）推荐MZL一线治疗的首选方案包括：苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）；CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）+利妥昔单抗（R-CHOP）；CVP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）+利妥昔单抗（R-CVP）、R2（利妥昔单抗+来那度胺）等，二线方案包括BR/BG、R-CHOP/CVP、R2以及奥布替尼等 [1]。MZL的治疗仍缺乏最佳一线系统治疗方案。2014年发表的BRIGHT研究显示，惰性淋巴瘤中BR方案对比R-CHOP/R-CVP 方案的CRR（完全缓解率）无统计学差异[2]。2019年更新的5年随访数据显示，两组OS无显著差异[3]。同时，在安全性方面，BR的≥3级淋巴细胞计数降低发生率较R-CHOP/R-CVP显著增高[2]，且BR的继发性恶性肿瘤发生率较R-CHOP/R-CVP也显著增高 [3]，最佳治疗方案仍在探索中。韩国一项回顾性研究[4]纳入了219例接受苯达莫司汀联合抗CD20单抗治疗治疗的病例，分析患者感染情况。217例（99.1%）接受了BR方案治疗，193例（88.1%）是一线治疗，98例患者（44.7%）接受了随后的维持治疗。其中30例MZL患者（13.7%）。中位随访时间为33.6个月，共发生了113起感染事件，由于感染事件，需要41次普通病房治疗和8次ICU治疗；在死亡原因方面，15例是由于感染事件，而8例是由于淋巴瘤进展；更值得关注的是在本研究中，基于苯达莫司汀的诱导治疗会导致持续的淋巴细胞减少，淋巴细胞计数减少没有随着化疗治疗结束而恢复（图1）。

图1 接受苯达莫司汀联合抗CD20单抗治疗治疗的病例发生感染事件情况

GALLIUM研究 [5]比较了奥妥珠单抗和利妥昔单抗分别联合化疗方案随机治疗195例MZL患者的疗效和安全性，其中奥妥珠单抗治疗组3-5级不良反应发生率为86.1%，利妥昔单抗治疗组3-5级不良反应发生率为77.4%（图2），同时在该研究中两个治疗组CRR仅为17.2%和17.7%。考虑到MZL进展缓慢、侵袭性弱且较难治愈的特点，CRR不高但毒性又强的免疫化疗的一线治疗地位越来越受到质疑。

图2 GALLIUM研究中AE事件

来自美国国家癌症数据库数据显示：在8110例患者中，58%一线接受免疫治疗，42%接受免疫化疗。研究匹配了5068例接受免疫治疗或免疫化疗的患者，消除了所有可用混杂因素的差异。倾向性评分匹配后，两组3年OS率无显著差异 [6]（图3）。一项基于美国医疗保险索赔数据纳入958例患者，中位年龄为77岁。BR治疗的比例从2009年的8%增加到2016年的32%。R和BR方案在NMZL和SMZL患者中的3年OS率并无显著差异（69% vs 71% (P=0.35)），但贫血55% vs38% (P＜0.0001)、住院率（37% vs 26% [P＜0.0028]）则显著提升 [7]（图3）。一项真实世界研究[8]回顾性评估了1999-2019年维也纳医科大学接受前期全身治疗的MALT淋巴瘤患者，46%(74/159)的患者接受了基于化疗的方案，54%接受了无化疗方案，结果显示两者PFS没有差异。支持进一步研究MALT淋巴瘤的无化疗治疗概念。

图3 免疫化疗与Chemo-free（R单药）生存获益无差异，但免疫化疗增加毒性和医疗资源利用

因此，基于上述研究数据，Chemo-free方案可以与免疫化疗具有相当的生存获益同时耐受性更好。对于MZL这样一种相对惰性的肿瘤，治疗策略应更多地关注患者在取得的长期生存的基础上获得较高的生活质量。围绕低毒有效方案的优化，提高生活质量才是MZL追求的治疗目标。因此Chemo-free方案具有引领MZL治疗的潜力。

乘势而上：BTKi突出重围

早期MZL已有基于来那度胺、以及CD20单抗的Chemo-free方案正在应用。R2治疗初治MZL患者的客观缓解率（ORR）为89%，CRR为67%。在研究的整体惰性淋巴瘤人群（FL/MZL/SLL）中，38例（35%）患者出现3级或4级中性粒细胞减少，5例（5%）患者出现中性粒细胞减少性发热[9]。另一项II期研究 [10]（NCT00695786）纳入30例III-IV MZL初治患者，所有患者接受R2治疗。结果显示，中位年龄为58岁，在27例可评估的MZL患者中，ORR为93%，70%达CR/CRu。中位PFS为59.8个月，5年PFS为49%，不同MZL亚组的PFS率相似。3级中性粒细胞减少的发生率为33%。III期AUGMENT研究[11]治疗R/R MZL 和FL，对比R2和R单药。R2治疗的MZL亚组ORR为65%，CR为29%，但与R单药没有显著差异，PFS及OS也没有显著差异。与R单药相比，R2的患者至少有一个3级或4级不良事件发生的比例显著升高（32% vs 69%）。R2的3级或4级不良事件发生率的增加主要归因于3级或4级中性粒细胞减少（50% vs 13%）和白细胞减少（7% vs 2%）的增加。这几项研究结果表明以来那度胺联合治疗的Chemo-free方式中来那度胺安全性需临床关注。而RESORT研究[12]结果提示针对低肿瘤负荷MZL患者R单药 CR/CRu率仅12.7%，有效率有待提高。

其他的Chemo-free方案还包括PI3K抑制剂，其中idelalisib是首创药物，在一系列惰性B细胞恶性肿瘤（包括MZL）中具有显著活性。但idelalisib毒性较大，已经撤市。其他PI3K抑制剂包括copanlisib、umbralisib、parsaclisib和zandelisib，但由于担心Ⅲ期研究的毒性和OS结果，所有既往获批的PI3K抑制剂均已撤市。

BTKi是近些年Chemo-free方案中重点探索的靶向治疗之一，相较于来那度胺，BTKi在安全性上有更好的表现，皮疹发生率以及血液学毒性明显降低。奥布替尼作为国内首个且唯一获批R/R MZL适应证的BTKi，给MZL打开了新的治疗思路。奥布替尼单药在经治人群中的ORR可达58.9%，92.2%的患者肿瘤缩小 [13]。2024年美国血液学协会（ASH）年会报道了一项奥布替尼联合利妥昔单抗二线治疗R/R MZL的前瞻性、多中心、单臂研究结果 [14]，在入组的12例患者中，6例完成了中期疗效评估，CRR为50%，ORR 为100%。而以BTKi为基础的Chemo-free方案在初治MZL患者中也取得了重大进展，其中伊布替尼联合R2治疗初治 FL/MZL的最佳 ORR和CRR分别为95.8%和83.3%，5年PFS率为59.7%。该数据表明BTKi无化疗方案在一线MZL取得了短期和长期获益[15]。MALIBU研究 [16]探索了BTKi联合CD20单抗治疗6个周期后行BTKi单药维持2年的疗效与安全性，研究结果显示1年的ORR高达97%。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会发布了奥布替尼联合奥妥珠单抗治疗初治MZL的前瞻性研究结果 [17]，双奥联合方案ORR达100%，CRR达57.9%，取得了令人鼓舞的疗效（图4）。这些新的联合方案获得了和免疫化疗相媲美的疗效结果，同时安全性大大提升，或能最大限度改善患者临床预后。

图4 奥布替尼联合奥妥珠单抗一线治疗MZL的疗效数据

总结

MZL是一类惰性疾病，在追求长生存的结果的同时，免疫化疗安全性需关注。BTK作为BCR信号通路得关键分子，已成为B细胞淋巴瘤治疗探索重要靶点。BTKi在一线MZL初步探索结果令临床鼓舞，成为Chemo-free治疗的新选择，期待后续长期随访结果以及更大样本量的前瞻性临床研究。

专家简介

马军 教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主席

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心肿瘤学科专家组组长

白血病·淋巴瘤杂志 总编辑

参考文献：

[1] 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2024.

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[3] Flinn IW, van der Jagt R, Kahl B, et al. First-Line Treatment of Patients With Indolent Non-Hodgkin Lymphoma or Mantle-Cell Lymphoma With Bendamustine Plus Rituximab Versus R-CHOP or R-CVP: Results of the BRIGHT 5-Year Follow-Up Study. J Clin Oncol. 2019 Apr 20;37(12):984-991. doi: 10.1200/JCO.18.00605.

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[16] Thieblemont C, et al.2023 ICML,oral,abstract 065.

[17] Xu JD，et al.2024 ESMO 815MO.

审校：Cherry

排版：Cherry

执行：Moly

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