阿尔茨海默病药物治疗进展——从传统药物到新药曙光与单抗突破

一、发病机制

AD的发病机制极为复杂，涉及多种因素和假说。目前较为广泛接受的是淀粉样蛋白假说，即Aβ聚集是AD病理学的核心，但炎症、氧化应激、自噬、胆碱能假说、Tau假说等也在AD的发病过程中发挥重要作用。在AD患者大脑中，主要病理表现为老年斑（主要成分为Aβ）、神经原纤维缠结（主要成分是过度磷酸化的tau蛋白）形成，同时伴有氧化应激、炎症反应、突触损伤，最终导致突触丢失、胆碱能神经元变性死亡、脑萎缩以及学习记忆障碍和认知损伤。

二、药物治疗现状

在临床实践中，针对AD的药物治疗主要包括以下几种方案。

（一）传统药物

目前临床治疗AD主要使用胆碱酯酶抑制剂、美金刚及其他药物，下文将会详细叙述。

1.胆碱酯酶抑制剂：如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，通过增加突触间隙乙酰胆碱含量来改善轻中度AD患者的症状，但疗效持续时间短，AD患者平均生存期5~10年，而胆碱酯酶抑制剂仅能维持12~18个月。

2.美金刚：属于兴奋性氨基酸受体拮抗剂，用于中重度痴呆，然而有研究指出其使用或许增加患者激越和妄想行为，且费用效益存在较大争议。

3.其他：促智药物（如石杉碱甲、奥拉西坦）、抗抑郁药物（如选择性5-羟色胺重摄取抑制剂）、情感稳定药（如卡马西平）、抗焦虑失眠药（如苯二氮䓬类药物）以及改善脑血液循环药物（如银杏叶提取物、脑蛋白水解物）等，但均为对症治疗，未解决神经元变性和死亡的根本问题。

（二）新药研发进展

近年来，AD治疗药物研发取得了一些进展，部分新药已获批上市。

1.阿杜那单抗：2021年美国食品药品监督管理局加速批准阿杜那单抗用于治疗AD，但其说明书显示仅针对轻度认知障碍或轻度痴呆的早期AD患者，且尚无在更早期或更晚期治疗的安全性或有效性数据。

2.甘露特钠胶囊：中国国家药品监督管理局有条件批准甘露特钠胶囊用于轻度至中度AD，可改善认知功能。

3.仑卡奈单抗：2023年7月6日，仑卡奈单抗获美国食品药品监督管理局完全批准上市，用于治疗AD源性轻度认知障碍或轻度AD痴呆，2024年1月9日在中国获批。

这些新药的出现为AD治疗带来了新希望，但仍面临诸多挑战，如全球AD药物研发投入花费大、失败率高，1995—2021年AD药物研发总成本达425亿美元，纳入研究的235种药物中，失败率高达95%。

（三）单克隆抗体治疗

单克隆抗体的出现使AD治疗从对症治疗向对因治疗转变成为可能。以仑卡奈单抗为例，其通过Fcy受体介导小胶质细胞吞噬作用，主要清除Aβ寡聚体和原纤维，还可识别并包裹寡聚体和原纤维，阻断纤维和原纤维形成路径，从而减轻淀粉样蛋白负担。在Clart-AD临床试验中，接受仑卡奈单抗治疗的患者在多种生物标志物上表现出积极变化，如脑脊液和血浆Aβ42/40比值增加、p-Tau181数值降低、血浆GFAP数值降低、脑脊液神经颗粒素数值降低、脑脊液t-Tau数值降低等，表明其对脑内Aβ纤维沉积、神经炎症、突触功能障碍和神经退行性变等方面具有积极影响。然而，仑卡奈单抗年治疗费用较高（约19万元），且在临床应用中仍需进一步观察其长期疗效和安全性。

三、总结与展望

AD是一种复杂的神经退行性疾病，尽管目前在发病机制研究、药物治疗和新药研发方面取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。中医药在AD治疗中的作用逐渐受到重视，其多靶点、整体调节的特点为AD治疗提供了新的思路和方法。未来的研究需要进一步深入探索AD的发病机制，加强中西医结合治疗的研究，优化药物治疗方案，提高药物疗效和安全性，同时注重早期干预，以延缓或阻止疾病的进展，改善患者的生活质量。此外，还需加大对AD研究的投入，鼓励多学科合作，共同攻克这一全球性难题。

张兰 教授

首都医科大学宣武医院

首都医科大学宣武医院药学部主任，国家药物临床试验机构副主任，首都医科大学临床流行病学与临床试验学系副主任，北京市神经药物工程技术研究中心主任。主任药师，研究员、教授、博士生导师。药理学博士，医院药事管理硕士，临床医学学士，美国哈佛医学院药物政策研究博士后。

国家药典委员会委员，首都百名科技创新领军人才，入选北京市医院管理中心“登峰”计划、新世纪百千万人才工程北京市级人选、北京市卫健委高层次卫生技术人才——学科带头人（药学）。兼任中国药理学会常务理事、北京药理学会理事长、中国智慧药学联盟主席、中国药师协会区域药学服务促进工作委员会主任委员、中国老年保健医学研究会合理用药与综合评价分会主任委员、中国药理学会抗衰老与老年痴呆专委会主任委员、中国药学会医院药学专委会委员、北京药学会智慧药学专委会主任委员、北京医学会临床药学分会副主任委员等职。兼任国家科技部、国家自然基金委、国家经信委、国家卫健委、国家医保局、国家药品审评中心专家。

长期从事临床药学、临床药理及神经药理研究，作为课题负责人承担纵向课题25项，其中7项国家级课题。作为PI，完成药物I期临床试验50余项。作为主要负责人，进行了三个自主知识产权新药的研发，并成功转让企业。获北京市科学技术一等奖1项，国家科学技术进步二等奖1项，安徽省科学技术奖一等奖1项。获授权新药国际发明专利5项、中国发明专利15项。已在国内外期刊发表论著200余篇，第一作者及通讯作者论文100余篇。