米哚妥林（Midostaurin）改善了FLT3-ITD AML老年患者的预后

INTERVENE试验显示，米哚妥林加维奈克拉和低剂量阿糖胞苷对不适合接受强化化疗的FLT3-ITD急性骨髓性白血病（AML）老年患者具有安全性和有效性。

一、试验设计

1. 1b期安全运行：

* AML患者在第1-28天每天接受400毫克或600毫克的维奈克拉。

* 在第1-10天接受20毫克/平方米的阿糖胞苷。

* 在第11-28天每天两次50毫克的米哚妥林。

2. 第2阶段部分：

* 包括120名新诊断的AML患者，他们至少60岁，没有资格接受强化化疗，并且没有不良的细胞遗传学。

* 这些患者被随机分配接受米哚妥林加低剂量阿糖胞苷和维奈克拉（n=79）或只接受低剂量阿糖胞苷和维奈克拉（n=41）。

二、患者特征与治疗方案

* 基线特征在治疗组之间相当平衡。

* 米哚妥林组中27%的患者至少80岁，而对照组的这一比例为17%。

* 对照组中更多的患者有NPM1突变（分别为31%和19%）或IDH1/2突变（分别为34%和29%）。

* 米哚妥林组的更多患者患有FLT3-ITD AML（28%对17%）。

* 患者接受了6个周期（范围1-25+）的三联疗法方案和5个周期（范围1-32+）的对照方案。

三、试验结果

* 在最后一次随访中，米哚妥林组仍在接受治疗的患者比例为23%，对照组为29%。分别有3%和5%的患者接受了异基因移植。

* 澳大利亚莫纳什医院和莫纳什大学的研究主持人表示，添加米哚妥林改善了FLT3-ITD AML患者的反应和生存率，但并没有改善其他分子亚组的结果。

* 到第4个周期结束时，米哚妥林组的完全反应率（CR）或不完全计数恢复（CRi）的CR率为72%，对照组为68%。

* 在NPM1突变患者中，CR/CRi的发生率分别为93%和84%；在NRAS/KRAS突变患者中，CR/CRi的发生率分别为40%和36%。

* 在FLT3-ITD AML患者中：

- 米哚妥林组的CR/CRi率为82%，对照组为57%。

- 米哚妥林组的最小残留疾病（MRD）阴性率为61%，对照组为0%。

* 在整个队列中：

- 米哚妥林组的总生存期（OS）中位数为19.4个月，对照组为34.7个月（危害比[HR]，1.26；95%置信区间[CI]，0.71-2.24）。

* 在NPM1突变患者中：

- OS中位数为23.6个月（米哚妥林组数据，对照组数据未达到）。

* 在FLT3-ITD AML患者中：

- 米哚妥林组的OS中位数为16.6个月，对照组为8.8个月（HR，0.25；95%CI，0.08-0.78）。

* 在NRAS/KRAS突变患者中：

- OS中位数分别为5.1个月（米哚妥林组）和5.9个月（对照组）。

* 不良事件（AEs）：

- 在两个治疗组中，周期1中最常见的AEs是发热性中性粒细胞减少症、局部感染、恶心和低钾血症。

- 米哚妥林组在周期1中3级或以上发热性中性粒细胞减少症的发病率高于对照组。

- 从周期2及以后，3级或更高的发热性中性粒细胞减少症在米哚妥林组中仍然比对照组更常见，但3级或以上败血症在米哚妥林组中比对照组更不常见。

四、基于数据的分析

1. FLT3-ITD AML患者的疗效：

- 米哚妥林组在FLT3-ITD AML患者中显示出更高的CR/CRi率和MRD阴性率，这表明该药物对这类患者具有显著疗效。

- 米哚妥林组在FLT3-ITD AML患者中的OS也优于对照组，尽管在整个队列中OS的差异没有达到统计学显著性。

2. 不良事件：

- 米哚妥林组在周期1和周期2及以后都表现出更高的3级或以上发热性中性粒细胞减少症的发病率，这是该药物的一个已知副作用。

- 然而，从周期2及以后，米哚妥林组3级或以上败血症的发病率低于对照组，这可能表明该药物在某些方面能够降低感染风险。

3. 其他分子亚组：

- 在NPM1突变患者中，米哚妥林组的OS数据虽然未达到对照组的数值，但由于对照组数据未达到，因此无法直接比较两组之间的差异。

- 在NRAS/KRAS突变患者中，两组的OS中位数都较短，且差异不大。

五、总结

米哚妥林在FLT3-ITD AML患者中显示出显著的疗效，包括更高的CR/CRi率、MRD阴性率和更优的OS。然而，该药物也伴随着较高的发热性中性粒细胞减少症发病率。对于其他分子亚组的患者，米哚妥林的疗效并不显著。在评估该药物时，需要综合考虑其疗效和安全性。