英国学者探究支配淀粉样β蛋白介导神经元抑制的分子途径

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，会导致进行性失忆和功能衰退。阿尔茨海默病的症状会缩短预期寿命，降低生活质量，并导致身体残疾。这不仅给患者及其家庭带来负担，也因人口老龄化而造成经济负担。阿尔茨海默病最广为人知的病理特征之一是老年斑中聚集的淀粉样β蛋白（Aβ）在细胞外累积。

淀粉样前体蛋白的异常加工产生了两种主要的 Aβ 肽： Aβ40和Aβ42。Aβ42 容易形成不溶性纤维，与注意力缺失症的发病机制关系更为密切。相对于 Aβ40 而言，Aβ42 水平的升高对疾病的发病至关重要，甚至被认为具有诊断意义。当神经元穿过老年斑时，它们会失去其特有的形态并缩回，从而破坏信号转导，导致记忆丧失。由于 Aβ 沉积和神经元抑制，连接性降低，这被认为会导致可塑性、信号转导甚至通过突触进行的细胞间交流的减少。这与其他致病机制相结合，被认为是导致记忆丧失、功能衰退和疾病进展的原因，尽管其潜在的分子机制仍相对未知。

英国杜伦大学Stefan Przyborski等的研究团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）2025年第8期发表的研究中，采用一种创新方法证明 Aβ 在二维和三维培养系统中对神经元动态的影响，以提供一种更符合生理的培养几何形状。实验采用的多种方法包括在培养基中添加外源性 Aβ 、生长基质涂层以及使用人类诱导多能干细胞技术，来探索内源性 Aβ 分泌对神经元生长的作用，从而为未来个性化医疗的应用提供空间。实验还探索了 Aβ 诱导的神经元抑制过程中 Nogo 信号级联的参与。研究结果表明，Y-27632 和布洛芬都是神经元生成的强效诱导剂，可用于体外克服抑制性刺激。还通过不同的方法证明了外源性 Aβ 物种对人体模型神经元生长的不利影响，从而验证并加强了研究结果。此外，还证明了小分子抑制 Rho A 和 ROCK 能够克服这种抑制表型并促进神经元生长。新型培养技术的使用，干细胞技术和三维细胞培养的结合，为研究神经元在抑制性和生长诱导性刺激下的动态提供了一个变革性的平台。了解复杂神经退行性疾病中神经元动态的分子机制，有助于提供新的治疗靶点，恢复神经连接，并提供宝贵的体外临床前平台。此外，还介绍了基于诱导多能干细胞的新型神经元生长测定的开发情况，该测定在个性化医疗和药物发现领域具有潜在应用价值。

文章来源：Goncalves K, Przyborski S (2025) Modulation of the Nogo signaling pathway to overcome amyloid-β-mediated neurite inhibition in human pluripotent stem cell–derived neurites. Neural Regen Res 20(9):2645-2654.