老年膜增生性肾炎，小心这类疾病！

病例信息

患者男性，76岁，因“眼睑及四肢水肿1年余”入院。

【现病史】

患者于入院前1年余无明显诱因出现眼睑及四肢水肿，伴泡沫尿，当时无皮疹、关节痛，无脱发，无发热，无肉眼血尿，无腰痛，无骨痛，无口腔溃疡等，就诊于当地医院查尿常规示：尿蛋白2+，尿潜血-，余化验检查不详，口服“肾炎康复片”及中药汤剂后症状未见减轻，后未予特殊诊治。入院前半年出现尿频，无尿急、尿痛，余症状同前，仍未予重视。入院前1周就诊于我科门诊，为进一步诊治收入院。患者自本次发病以来，精神尚可，食欲正常，睡眠可，大便如常，小便如上述，体重未见明显下降。

【既往史】

陈旧性脑梗死病史两次（30余年前、10余年前），10年前行过溶栓治疗，未遗留后遗症；高血压病史20余年，最高血压203/103mmHg，近期口服硝苯地平控释片30mgQD、厄贝沙坦75mQD治疗，血压控制尚可；高脂血症病史10年；高尿酸血症3年余；腰椎椎管狭窄病史3年；否认传染病史；否认药物过敏史。

【有吸烟史50年，平均30支/日，婚育史及家族史无特殊。】

【入院查体】

体温36.9℃，脉搏71次/分，呼吸18次/分，血压105/71mmHg。神志清醒，呼吸平稳，问答切题，口齿清晰，查体合作。皮肤粘膜无黄染，无瘀点瘀斑，无出血点。全身浅表淋巴结无肿大。颈软，无抵抗，颈静脉无充盈。气管居中，胸廓外形正常，双肺呼吸音粗，双肺未闻及干啰音、湿啰音。心率71次/分，心律齐，未闻及杂音。腹部平坦，无压痛，无反跳痛，肝肋下未触及，脾肋下未触及，双下肢无水肿，病理征阴性。

【入院化验】：

血常规：白细胞计数11.95*10 9/L ，红细胞4.66*10 12/L，血红蛋白133g/L，血小板计数447*10 9/L。

生化：白蛋白25g/L， 球蛋白22g/L，尿素5.4mnol/L，肌酐（酶法)98μmol/L，尿酸560μmol/L，二氧化碳结合力27mmol/L，钾4.1mmol/L，总胆固醇6.34mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇4.18mmol/L；血ANCA阴性；乙肝二对半定量、丙肝抗体IgG、梅毒抗体及人类免疫缺陷病毒均阴性；抗磷脂酶A2受体抗体、抗GBM抗体均阴性。

血免疫固定电泳：M蛋白0.5%，IgG及κ轻链阳性。血游离轻链κ 145mg/L，血游离轻链λ 38.9mg/L，κ/ λ=3.72

尿常规：尿潜血+/-，尿白蛋白2+，葡萄糖-，尿比重1.007；尿ACR 4391.5mg/g；24小时尿蛋白定量3680mg。

免疫全项+风湿抗体：免疫球蛋白G 742.00mg/dL，补体C3 55.30mg/dL，补体C4 12.70mg/dL，抗核抗体阳性（胞浆型1:80，核颗粒型1:80），类风湿因子42.5IU/mL。

【影像学检查】：

腹部B超：脂肪肝，胆、脾、胰未见明显异常。

泌尿系B超：右肾11.2x5.2cm，左肾11.4x5.1cm，双肾实质回声略增强，左肾囊肿，双侧输尿管未见明显扩张，膀胱壁欠光滑，略增厚，前列腺增生伴多发钙化斑。

心脏B超：EF62%，左房增大，主动脉瓣增厚、反流（轻度），二尖瓣、三尖瓣反流(轻度)，左室舒张功能改变。

胸部CT：两肺支气管炎，细支气管炎；两肺散在小片状实变及磨玻璃密度影，首先考虑感染性病变，建议短期抗炎治疗后复查；心影饱满，请结合心功能；右肺中下叶、左肺上叶舌段索条影，考虑慢性炎症；两肺间质纹理增多；纵隔内多发小淋巴结影，部分饱满，请结合临床。

【进一步行肾穿刺】

光镜检查：

肾穿刺组织可见13个肾小球，1个球性硬化，1个节段性硬化，其余肾小球体积增大，系膜细胞及基质轻度至中度弥漫性增生伴节段插入，部分呈结节状，内皮细胞弥漫节段增生肿胀、节段内皮下间隙增宽，毛细血管基底膜弥漫增厚，部分毛细血管襻瘤样扩张，其中2个纤维素样坏死，系膜区、上皮下及内皮下少量嗜复红蛋白沉积。肾小管上皮细胞重度空泡颗粒变性，灶状萎缩，小灶状刷状缘脱落，部分管腔内可见红细胞、蛋白及细胞碎屑管型；肾小管基底膜弥漫增厚。肾间质灶状淋巴、单核细胞浸润伴有纤维化。小动脉管壁增厚，内膜增生，管腔狭窄，可见玻璃样变。刚果红染色未见阳性。间质可见少量散在CD44+,CD68+细胞。

免疫荧光：

可见1个肾小球。IgA+、IgG+、IgM ±、C3±沿肾小球节段毛细血管襻散在细颗粒状沉积，C1q、C4、FRA、Alb为阴性。κ链：±沿肾小球节段毛细血管襻散在细颗粒状沉积；++在局灶肾小管上皮细胞胞浆内颗粒状沉积；±沿少量肾小管基底膜线样沉积；λ链：±沿肾小球节段毛细血管襻散在细颗粒状沉积，其余未见特异性沉积。游离κ链：+在局灶肾小管上皮细胞胞浆内颗粒状沉积；游离λ链：未见特异性沉积。PLA2R（—）, THSD7A（—）,NELL-1（—）。IgG亚型：IgG1 (±) ，IgG2（—），IgG3（—），IgG4 (±) 沿肾小球毛细血管襻节段散在细颗粒状沉积。HBsAg（—），HBcAg （—）。

【病理诊断】

符合：1膜增生样肾小球肾炎；2轻链肾小管病；建议电镜/免疫电镜进一步检查除外合并其他类型单克隆免疫球蛋白相关肾损害。

电镜结果回报：

免疫电镜结果回报：

同期行骨髓活检结果：

PET-CT：

最终诊断

最终诊断：1.肾病综合征 2.膜增生性肾小球肾炎 3.轻链肾小管病变 4.具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病 5.高血压病3级(极高危) 6.高脂血症 7.高尿酸血症等。

患者老年男性，临床表现为肾病综合征，肾活检病理结果为膜增生样肾小球肾炎（MPGN）。MPGN原发性很少，成人基本是继发性，可以继发于多种疾病，如SLE，肝炎，冷球，淋巴瘤，感染等。患者肾脏病理免疫荧光提示免疫球蛋白伴C3阳性，应积极寻找继发因素。患者传染病指标未见异常，排除乙肝、丙肝及HIV等疾病。血象及CRP正常，无明确细菌、病毒等感染迹象。血免疫全项+风湿抗体检查示IgG、C3、C4偏低，ANA阳性（1:80），类风湿因子偏高，余未见异常，尚不满足系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎等免疫系统疾病诊断。患者血免疫固定电泳M蛋白0.5%，IgG及κ轻链阳性，血游离轻链κ/ λ比值异常，提示单克隆免疫球蛋白存在。高度怀疑MPGN与单克隆免疫球蛋白病相关。然而，患者骨髓活检及PET-CT等检查尚未发现 B 细胞或浆细胞克隆导致的肿瘤并发症或不满足需要启动特殊血液系统疾病治疗的标准，如惰性的多发性骨髓瘤(MM)、惰性的华氏巨球血症(WM)、单克隆 B 淋巴细胞增多症、低度恶性的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)等，故考虑患者诊断为具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS）。

单克隆免疫球蛋白病（MGRS）

MGRS发病机制

MGRS是指异常B细胞或浆细胞克隆性增殖产生具有肾毒性的单克隆免疫球蛋白或其组分直接或间接引起的肾脏损害。此类疾病可能不满足单克隆免疫球蛋白相关肿瘤的诊断或者治疗的标准，但因为导致脏器功能损害，仍迫切需要治疗。

直接机制：单克隆免疫球蛋白直接沉积导致的肾损伤，组织学可检出单克隆免疫球蛋白及其片段，包括肾小球、肾小管、间质和肾血管，如淀粉样变性、单克隆免疫球蛋白沉积病（MIDD）、轻链近端肾小管病（LCPT）等[2]。

间接机制：肾组织中未检出单克隆免疫球蛋白，但是针对单克隆免疫球蛋白的治疗能够改善肾脏预后，包括C3肾病、血栓性微血管病（TMA）和 POEMS 综合征肾损伤等。

单克隆免疫球蛋白相关的C3肾病和TMA系补体调节异常所致。单克隆免疫球蛋白可能作为针对补体调节蛋白、补体因子H的自身抗体，或作为C3转化酶的稳定剂（即C3肾炎因子），导致C3持续活化。C4致密物沉积病可能是影响补体凝集素途径起病。POEMS综合征肾损伤为肾小球微血管病，由单克隆浆细胞诱导释放血管内皮生长因子发病。此患者为成人，肾病理光镜及电镜均提示MPGN，免疫荧光提示IgA+、IgG+、IgM±、C3±多种免疫复合物及补体阳性，电镜可见电子致密物于上皮下、基底膜内、内皮下、系膜区多部位沉积，考虑为继发性疾病导致。血M蛋白阳性，免疫固定电泳提示IgG及κ轻链阳性，免疫荧光提示游离κ链在肾小管上皮细胞限制性表达，免疫电镜提示部分肾小管上皮细胞溶酶体内κ轻链限制性表达，符合轻链肾小管病诊断。患者临床有尿频症状，符合轻链肾小管病表现，但临床尚未发现氨基酸尿、糖尿、高磷酸盐尿等近端肾小管功能明显受损的表现。患者肾小球病变为MPGN表现，免疫电镜提示肾小球及肾小管中均有轻链沉积，患者血补体明显降低，考虑MPGN致病机制为轻链引起的补体激活导致的MPGN。

MGRS治疗策略

MGRS的治疗是针对潜在的B细胞或浆细胞克隆，而不仅仅是治疗其导致的肾脏疾病。不同类型的单克隆免疫球蛋白病的治疗重点有所差异。在存在慢性肾病（CKD）1-3期的情况下，应尽早开始化疗，以减少单克隆免疫球蛋白的产生并实现血液学反应。目前大部分患者给予以马法兰或者环磷酰胺为基础的化疗及硼替佐米和地塞米松治疗。MGRS相关的肾小管病变由于其良性性质及发展缓慢，所以支持治疗为主。

此患者治疗方案为：硼替佐米1.75mg每周一次皮下注射，目前硼替佐米累计68.25mg；甲泼尼龙40mgqd口服，后缓慢减量，3月后减量至20mgqd，6月后减至15mgqd，目前甲泼尼龙10mgqd维持。环磷酰胺0.6g每2周一次输注，半年后改为每月一次输注，目前累计8.2g。治疗效果见下表：

此患者正在随诊中。

MGRS相关疾病谱系分类复杂，临床表现多样，虽然潜在克隆负荷小却会对肾脏造成不可逆的损伤，早识别，早治疗对挽救脏器功能十分重要。

参考文献：

[1]Jain A,Haynes Ｒ,Kothari J,et al.Pathophysiology and management of monoclonal gammopathy of renal significance.Blood Adv,2019,3(15):2409-2423．

[2]Luciani A，Sirac C，Terryn S，et al． Impaired Lysosomal Function Underlies Monoclonal Light Chain-Associated Ｒenal Fanconi Syndrome． J Am Soc Nephrol，2016，27( 7) : 2049-2061．

医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。仅供HCP观看。