在老年胸科和骨科手术后，患者术后谵妄是什么原因引起的？

术后谵妄（postoperative delirium,POD）是一种急性发病、带有波动性的脑功能异常，一般发生在术后1周内，以注意力不集中、意识变化和认知功能改变为特征。

POD的发生通常伴有术后并发症的发生率增高、医疗经济负担增加、生活质量下降、住院时间延长、远期认知功能障碍发生增多甚至死亡率上升。

然而尽管POD是一个严重的并发症，但由于谵妄的病理生理机制尚不完全清楚而大大阻碍了临床和科研的进步。

而且谵妄发生十分复杂，患者可能暴露在各种危险因素之下，因此很难确定一个谵妄病例的特定病因并给予治疗。

基于此，充分了解POD的可能发病机制后根据风险因素进行术前风险评估和提前干预可能是治疗POD最有效的方法。

神经炎症

手术创伤可以诱发外周炎症，造成术后全身炎症介质的显著增加并且其也会在术后长时间内保持较高水平。

临床证据表明，以循环细胞因子（如IL-6、 IL-1、TNF-α和MCP-1）或急性期蛋白（如CRP）衡量的全身炎症增加成人接受手术后出现谵妄的风险。

有趣的是，术前外周炎症水平也POD相关。如一项 meta分析表示术前血IL-6水平升高会增加POD的风险。

同样地，在动物模型中全身麻醉诱导后IL-1β表达上调可随后激活NF-kβ信号通路，而使用抑制剂阻断后者，可以抑制炎症反应，从而缓解认知功能障碍。

外周炎症影响脑功能障碍的主要机制是由其引起的中枢神经炎症。

研究表明外周炎症至少可以通过三种途径引起中枢神经炎症：其一，外周炎症刺激迷走神经诱导神经免疫反射可以传导炎症刺激进入中枢神经系统。

这些刺激信号由传入迷走神经纤维所感知，并将这些信号传递到背侧运动核，随后诱导传出信号和乙酰胆碱释放，作用于中枢神经系统内小胶质细胞等促炎细胞的烟碱α-7受体从而调控神经炎症。

其二，血浆中炎症因子浓度增高，可以通过浓度梯度弥散至脑组织。

其三，炎症因子可透过受损的血脑屏障转运至脑内。

血脑屏障受损发生在围术期的风险较高，一方面外周炎症本身可以破坏血脑屏障结构和功能， 另一方面麻醉和手术以及其他因素也可以使其通透性增加。

临床研究也证明手术后患者血液脑脊液中血脑屏障的标志物（如S100β、BDNF、脑脊液/血浆白蛋白比值）增多。

通过上述途径，炎症细胞和炎症介质在中枢神经系统内积聚，迅速引起中枢神经系统的固有免疫细胞如小胶质细胞的激活。

小胶质细胞激活不仅已在几种手术啮齿动物模型中得到验证，而且在人脑中使用正电子断层扫描成像进行了描述。

研究表明腹部手术后PBR28在脑认知障碍患者中的水平增高，PBR28是线粒体转运蛋白（TSPO）的第二代选择性放射性标记物，而 TPSO存在于小胶质细胞的线粒体外膜中，也在单核细胞来源的巨噬细胞中表达。

因此，TPSO的变化可能不仅反映小胶质细胞的功能障碍，还反映星型胶质细胞以及全身细胞的功能障碍。

另一项研究也表明在抑制成年小鼠集落刺激因子1受体的表达，耗竭了中枢神经中的小胶质细胞可以保护小鼠免受术后认知功能障碍的侵害。

作为外科创伤影响的关键细胞类型之一，小胶质细胞和单核细胞共享几种模式识别受体的表达，可以诱导相似的炎症反应。

小胶质细胞的活化在中枢神经系统稳态失衡中起着关键作用，被认为是中枢神经系统促炎和抗炎环境的主力。

活化的小胶质细胞可分泌多种促炎因子，如细胞因子、补体因子、活性氧自由基、和一氧化氮等，进一步破坏神经系统稳态，引起神经系统病理性改变最终导致神经系统不良结局包括POD的发生。

小胶质细胞释放的促炎因子有助于星型胶质细胞的活化。

反过来星型胶质细胞在手术创伤时也可以活化小胶质细胞。例如手术后星型胶质细胞可以释放CCL2（一种趋化因子也称为MCP-1），可以导致小胶质细胞活化。

而且，星型胶质细胞可能是神经元可塑性和术后神经认知障碍行为改变的原因之一。

这是由于星型胶质细胞在发育过程中通过补体信号传导形成突触，而衰老的大脑中也表达高水平的补体成分，如C1q 。

因此在衰老的过程中，由于胶质细胞激活和手术等应激源可能也会产生类似的过程。

也有研究表明术后认知功能障碍患者的脑脊液和血浆中星型胶质细胞损伤标志物，如钙结合蛋白S100β和神经胶质原纤维酸性蛋白的浓度升高，提示星型胶质细胞障碍可影响POD的发生发展。

总体来说，神经炎症引起大脑稳态失衡的机制十分复杂，而胶质细胞可能只是参与其中一个重要的环节。

补体系统是炎症反应的另一个关键组成部分。

手术创伤后的细胞损伤会促进称为损伤性相关分子模式（DAMPs）的内源性因子释放，后者可以随后激活补体系统。

例如，与经典补体系统的激活和调节相关的C反应蛋白（CRP）已表明是POD的一种经典的生物标志物。

研究表明，在手术后的患者中，存在早期的补体成分3（C3）激活，以血浆C3裂解形式（包括C3a和C3b）的上调为代表。

临床前研究表明，给予C3a受体阻滞剂改善了血脑屏障的完整性和海马依赖性记忆功能，这也说明补体激活在POD发展的过程中发挥作用。

临床研究表明，髋部骨折术后发生POD的患者术前脑脊液中C3浓度与正常水平相比有显著改变，但需要进一步的验证。

此外补体信号与凝血级联反应密切相关，后者也在炎症反应中起着关键作用。

随着DAMPs从损伤部位释放，凝血系统被激活，导致纤维蛋白原转化为纤维蛋白，因而造成血液凝固。

其中不溶性的纤维蛋白原可能通过受损的血脑屏障进入CNS中，可以作为强免疫原因子，与补体3受体（CR3）结合激活CNS内小胶质细胞和星形胶质细胞等导致进一步的认知受损。

而且纤维蛋白沉积与许多神经系统疾病有关，包括多发性硬化症、创伤性脑损伤和阿尔兹海默症。

尽管炎症与POD的关系较明确，但是目前关于凝血反应与POD的关系研究有限，以后需要在人和动物中做出相当大的努力。

神经损伤可能是神经炎症导起认知障碍的核心机制。各种原因引起的神经炎症会导致中枢神经系统内结构和功能损害，如神经凋亡、突触功能障碍、和神经发生受损。

研究表明，手术后活化的肥大细胞直接参与，或可以通过MAPK信号通路诱导小胶质细胞活化，从而导致神经元凋亡。

TNF受体信号通路的激活可促进神经元凋亡，细胞炎症因子TNFα水平增加与海马神经元凋亡的增加相关。

手术创伤可以病理性激活星型胶质细胞，后者可释放促炎因子以及导致突触功能障碍。

而且释放的促炎介质会触发恶性循环，导致星形胶质细胞中谷氨酸诱导的Ca2+的增加，从而对星型胶质细胞反应性产生不利影响，进而导致随后的突触功能障碍。

神经炎症可以活化小胶质细胞，后者可以抑制海马神经发生，最终导致认知障碍，这可能也是POD发生的机制之一。

然而这些炎症因子在所有的创伤或手术患者中强烈地被诱导，而不仅仅在谵妄患者中。

因此，先前的大脑脆弱性可能在炎症引发谵妄的过程中起着关键作用，这也与老年人POD发生率较高不谋而合。

虽然有多种理论试图解释导致谵妄的过程，但它们中的大多数是互补的， 而不是竞争的。很可能有多种过程导致生化紊乱，导致谵妄的各种症状。

例如手术创伤激发应激反应以及伴随着炎症反应的增强，大脑中神经递质的水平开始发生变化，而大脑如不能补偿这些神经化学变化，会改变脑电图的模式，最终产生相应的行为症状。

术后谵妄是老年患者手术后的常见并发症，具有严重的医疗负担。其发病机制尚不明确，目前多认为多种复杂的机制相互作用共同导致谵妄的发生。

谵妄的治疗方案也有限，且并不能降低与术后谵妄相关的并发症发生率和死亡率。

因此谵妄的管理重在预防，应评估接受高风险手术或本身高风险的患者，并量化其谵妄风险，然后使用有效干预措施包括麻醉深度监测、术中使用右美托咪定和多模式镇痛等来降低谵妄的发生风险。

目前已经确定了其他一些可能有效的围手术期干预措施，例如使用阿片类药物、疼痛管理，这些需要在更大规模的临床试验中进行评估。