对于65岁以上人群来说，癌症如同“年龄标签”——全球超60%的新发癌症病例集中在这一群体。为何老年人更易罹患癌症？其免疫系统“失能”是关键，尤其是负责直接杀伤癌细胞的CD8+T细胞（杀伤性T细胞）功能衰退。近日，上海交通大学医学院等发表在《Cell Reports Medicine》上的研究，揭开了这一现象背后的关键机制：年龄相关的脂肪细胞瘦素分泌减少，竟是驱动肿瘤微环境中CD8+T细胞衰老的“隐形推手”。这一发现不仅为理解老年癌症患者的免疫困境提供了新视角，更指向了通过调节瘦素水平改善抗肿瘤免疫的潜在治疗方向。
现象：老年肿瘤中“衰老杀手”T细胞堆积
T细胞是免疫系统的“终极杀手”，能精准识别并清除癌细胞。但随着年龄增长，这些“杀手”会逐渐“疲惫”——表现为增殖能力下降、杀伤功能减弱，甚至走向衰老（细胞衰老）。研究团队通过单细胞测序和TCR（T细胞受体）测序技术，分析了11例结直肠癌（CRC）患者及小鼠模型的肿瘤组织，发现一个关键现象：肿瘤内衰老CD8T细胞的比例随年龄显著增加。例如，在60岁以上结直肠癌患者中，肿瘤内p16（衰老标志物）阳性的CD8+更关键的是，这些衰老的CD8T细胞“战斗力”大幅下降：它们分泌干扰素-γ（IFN-γ）的能力降低，增殖标记Ki-67减少，甚至对化疗药物（如达沙替尼+槲皮素，D+Q）的敏感性降低。而临床数据进一步印证：肿瘤内衰老CD8+ T细胞比例越高的患者，生存期越短。
机制：瘦素“断供”触发T细胞衰老
T细胞更容易衰老？研究团队将目光投向了“代谢-免疫”的交互作用——衰老常伴随代谢紊乱，而脂肪细胞分泌的激素“瘦素”（Leptin）是连接代谢与免疫的重要信号分子。数据显示，老年小鼠和人类的血液中瘦素水平显著下降。进一步实验揭示：瘦素是抑制CD8T细胞衰老的“保护因子”。当给老年小鼠补充瘦素后，肿瘤内衰老CD8+T细胞比例明显降低，IFN-γ分泌和增殖能力恢复，肿瘤生长被显著抑制；反之，若敲除T细胞表面的瘦素受体（Lepr），即使小鼠处于青年期，其肿瘤内也会提前出现大量衰老CD8瘦素通过抑制p38信号通路，阻止了CD8T细胞的衰老程序。p38是细胞应激反应的关键分子，其过度激活会诱导细胞衰老。瘦素信号就像“分子刹车”，能抑制p38的磷酸化（激活），从而维持CD8+瘦素主要由脂肪细胞分泌，其水平随年龄下降的直接原因是脂肪细胞功能衰退。研究团队通过手术切除老年小鼠的附睾白色脂肪组织（主要脂肪库），发现其血液瘦素水平骤降，肿瘤内衰老CD8T细胞比例激增，肿瘤生长更快；而使用减肥药奥利司他（Orlistat）减少脂肪细胞体积后，同样观察到瘦素水平下降和T细胞衰老加剧。这说明，脂肪细胞的代谢输出不足（瘦素减少），直接导致了肿瘤微环境中CD8T细胞的衰老。这一机制在小鼠和人类中高度保守——临床样本显示，结直肠癌、肺癌、肾癌患者中，血液瘦素水平与肿瘤内衰老CD8+T细胞比例呈显著负相关；体重指数（BMI）较高的老年患者（适度脂肪），瘦素水平更高，肿瘤内衰老T细胞更少。
研究意义：为老年癌症治疗提供新靶点
目前，研究团队正探索通过外源性补充瘦素、激活脂肪细胞瘦素分泌或抑制p38通路等手段，在动物模型中验证其对老年癌症的疗效。当然，瘦素并非万能药——肥胖患者的瘦素水平虽高，但可能存在受体抵抗，因此需精准评估患者状态。未来研究将进一步探索不同人群（如肥胖与非肥胖老年患者）中瘦素的“最佳窗口”，为实现个体化治疗提供依据。这项研究为理解老年癌症的免疫困境提供了分子钥匙，或许在不远的未来，通过调节代谢微环境“唤醒”衰老的T细胞，将成为老年癌症患者的新希望。
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