华西医院逆转老年痴呆

【靶向血脑屏障修复：新型纳米药物实现阿尔茨海默病快速清除与长效认知改善】

◆ 阿尔茨海默病治疗新突破：从被动输送到主动修复

阿尔茨海默病（AD）作为一种主要的神经退行性疾病，其病理特征在于 β 淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经纤维 tau 缠结的形成。Aβ 聚集体的异常沉积引发 tau 蛋白功能障碍及神经元损伤，逐步破坏大脑功能。在疾病发展的分子机制中，低密度脂蛋白受体家族成员LRP1扮演着关键角色，它作为主要的 Aβ 转运受体，能够将 Aβ 从脑实质转移到血液中。值得注意的是，内皮细胞表面的 LRP1 表达水平会随着年龄增长而下降，这种变化显著影响 Aβ 的清除效率。

◆ 血脑屏障运输通路病理变化机制解析

既往研究揭示了 LRP1 在介导 Aβ 运输过程中存在两种主要路径：高亲和力结合诱导的 Rab5 依赖性内吞作用（病理降解路径），以及中等亲和力结合激活的 PACSIN2 介导的胞转作用（生理清除路径）。在 AD 患者体内，这种运输通路会发生从 PACSIN2 到 Rab5 的病理性转变。四川大学华西医院研究团队通过脑组织染色实验证实，AD 模型小鼠脑内皮细胞 LRP1 表达随年龄增长而降低，且 Aβ 清除能力下降与 LRP1 从内皮细胞向周细胞的转移密切相关。

◆ 中等亲和力纳米药物实现高效 Aβ 清除

基于上述发现，研究团队开发了一种具有「中等亲合力」的多价纳米药物 Angiopep-2（A₄₀-POs）。该药物通过精确调控表面配体密度，能够选择性激活 PACSIN2 介导的生理性清除路径。动物实验数据显示，单次给药后 2 小时内即可清除脑内约 50% 的 Aβ 沉积，同时血浆 Aβ 水平提升 8 倍。PET-CT 活体成像进一步证实，A₄₀-POs 处理 12 小时后，全脑 Aβ 标准化摄取值显著降低，3D 成像显示全脑 Aβ 总体积减少 41%。

◆ BBB 功能修复与认知改善的长期效果

值得注意的是，A₄₀-POs 不仅实现了 Aβ 的快速清除，还通过重塑 BBB 运输通路表型实现了功能修复。治疗后 LRP1 与内皮细胞标志物 CD31 的共定位恢复至野生型水平，PACSIN2 表达上调而 Rab5 表达下调。STED 显微镜观察显示，血管壁上的 LRP1 呈簇状分布，表明活跃的转胞吞作用被重新激活。更值得关注的是，单次治疗后认知改善效果可持续半年以上——水迷宫测试中，治疗组的逃避潜伏期和游泳路径显著缩短，空间探索行为与野生型小鼠无差异；筑巢评分和蔗糖偏好度等行为学指标也显著改善。

◆ AD 治疗范式革新：从运输障碍克服到功能修复

这项研究开创性地将 BBB 从被动「关卡」转变为可主动干预的「功能器官」。通过设计能够调控细胞膜运输命运的纳米药物，实现了三个层面的突破：第一，快速高效清除 Aβ 沉积；第二，纠正 BBB 运输通路失衡；第三，上调功能性受体表达。这种从「运输」到「修复」的范式转变，为 AD 纳米药物的开发提供了全新的理论框架和实验依据。