深耕获突破：二甲双胍通过特异性信号通路破解老年性耳聋病理难题

近日，一项历时五年的国际多学科联合研究成果在《炎症药理学》（Inflammation Pharmacology）期刊正式发表，为全球老龄化背景下的老年性耳聋（presbycusis）防治带来了革命性突破。该研究首次系统性阐明了经典糖尿病治疗药物二甲双胍在改善年龄相关性听力衰退中的独特作用机制，证实其通过特异性激活SIRT1/PINK1/GPX4信号通路，可有效保护耳蜗毛细胞、抑制氧化应激与铁死亡，显著改善听觉功能。研究团队通过体外细胞实验与动物模型验证的双重证据，为老年性耳聋的靶向药物开发提供了坚实的理论基础与实验依据，有望改变这一退行性疾病临床干预手段匮乏的现状。

随着全球人口老龄化进程的加速，老年性耳聋已成为影响老年人健康与生活质量的重大公共卫生问题。作为一种与年龄密切相关的感音神经性听力损失，老年性耳聋以耳蜗结构退行性变、听毛细胞进行性丢失为核心病理特征，临床表现为听力渐进性下降、言语识别能力减退，常伴随持续性耳鸣。据统计，我国65-75岁老年人中听力损失发病率已超过25%，75岁以上人群更是高达60%，全国约有1.2亿老年人受听力障碍困扰。更为严峻的是，听力损失不仅剥夺了老年人的听觉功能，还会引发社交隔离、抑郁等心理问题，其导致的认知刺激缺乏会使阿尔茨海默病发病风险显著升高——中、重度听力损失老年人的患病风险分别是听力正常者的3倍和5倍。

尽管老年性耳聋的危害已得到广泛认知，但临床干预手段仍存在显著局限。目前主流的干预方式为佩戴助听器或植入人工耳蜗，然而我国助听器佩戴率不足5%，远低于发达国家水平，且这类设备仅能部分补偿听力功能，无法逆转听觉系统的退行性病变。药物治疗方面，由于老年性耳聋发病机制复杂，涉及氧化应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡等多重病理过程，至今缺乏针对性的干预药物。在此背景下，国际多学科研究团队聚焦“老药新用”策略，对临床应用数十年的糖尿病治疗药物二甲双胍展开系统性研究，最终揭示了其在老年性耳聋防治中的全新药理作用，为该领域的研究与转化带来了突破性进展。

（一）老年性耳聋的核心病理机制

老年性耳聋的发病机制是多因素协同作用的结果，其中氧化应激损伤与线粒体功能失衡被认为是关键驱动因素。耳蜗作为高代谢活性器官，其毛细胞与螺旋神经节神经元对氧自由基（ROS）极为敏感，而随着年龄增长，机体抗氧化防御系统功能减弱，导致ROS大量蓄积，引发脂质过氧化、DNA损伤及蛋白质变性，最终导致毛细胞凋亡或坏死。同时，耳蜗毛细胞线粒体密度高、能量需求大，年龄相关的线粒体结构损伤与功能衰退会直接影响毛细胞的存活与功能维持，而线粒体自噬通路的异常激活进一步加剧了这一退行性过程 。

近年来研究发现，铁死亡作为一种新型调控性细胞死亡方式，在老年性耳聋的病理进程中扮演着重要角色。铁死亡以细胞内铁离子蓄积、脂质过氧化产物大量堆积为特征，而谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）作为铁死亡通路的核心调控因子，其表达下调会直接削弱细胞对抗脂质过氧化的能力，导致毛细胞发生铁死亡。此外，去乙酰化酶SIRT1与线粒体自噬关键分子PINK1的表达水平随年龄增长显著降低，进一步破坏了耳蜗组织的 redox 稳态与细胞存活平衡，最终引发听力衰退 。这些发现表明，调控氧化应激、线粒体功能与铁死亡通路的关键分子，可能成为老年性耳聋干预的潜在靶点。

（二）二甲双胍的“老药新用”潜力

二甲双胍作为治疗2型糖尿病的一线药物，已在临床应用超过半个世纪，其安全性与耐受性得到了充分验证。该药物通过抑制肝脏糖异生、改善胰岛素敏感性发挥降糖作用，同时具有抗炎、抗氧化、调控细胞衰老等多重药理活性。近年来，随着“老药新用”研究的深入，二甲双胍在多种年龄相关疾病中的潜在治疗价值被陆续发现，包括神经退行性疾病、心血管疾病等，其调控SIRT1、AMPK等衰老相关信号通路的能力为其拓展应用领域提供了重要基础。

值得注意的是，二甲双胍的药理作用并非局限于代谢调控，研究已证实其能够穿透血-迷路屏障，在耳蜗组织中达到有效药物浓度，这为其发挥耳保护作用提供了必要的生理基础。基于上述研究背景，国际多学科研究团队整合药理学、听力学、分子生物学、病理学等多个领域的技术优势，开展了为期五年的专项研究，旨在探索二甲双胍对老年性耳聋的干预效果及其潜在分子机制。

本研究由来自全球多个国家的药理学、听力学、细胞生物学及临床医学专家组成联合团队，采用“体外细胞实验-动物模型验证-分子机制解析”的层层递进研究设计，确保研究结果的科学性与可靠性。

（一）体外细胞实验体系

研究团队首先采用D-半乳糖诱导建立HEI-OC1听觉细胞衰老模型，该模型能够模拟老年性耳聋进程中毛细胞的衰老表型，包括细胞活力下降、ROS蓄积、线粒体功能异常等 。通过高内涵筛选系统，研究人员对不同浓度二甲双胍（0.1-10 mM）的干预效果进行动态监测，检测指标包括细胞存活率、线粒体膜电位、ROS水平、铁离子蓄积量及铁死亡相关标志物表达等。同时，通过RNA干扰技术沉默SIRT1、PINK1或GPX4基因，验证该信号通路在二甲双胍耳保护作用中的必要性。

（二）动物模型验证体系

在体外实验基础上，研究团队采用D-半乳糖诱导建立老年性耳聋小鼠模型，通过连续8周腹腔注射二甲双胍（剂量200 mg/kg/d）进行干预。实验过程中，定期采用听觉脑干反应（ABR）检测小鼠的听力阈值，评估二甲双胍对听觉功能的改善效果 。干预结束后，通过组织病理学分析观察耳蜗基底膜毛细胞存活数量、血管纹形态变化，采用免疫组织化学与Western blot技术检测耳蜗组织中SIRT1、PINK1、GPX4蛋白表达水平，同时检测ROS、脂质过氧化物及铁离子含量，全面评估药物的体内干预效果。

（三）分子机制探索体系

为深入解析二甲双胍的作用机制，研究团队采用生物信息学技术筛选老年性耳聋相关关键基因，鉴定出127个差异表达基因，其中SIRT1基因的显著下调与耳蜗毛细胞线粒体氧化应激增强现象高度吻合。通过免疫共沉淀、荧光素酶报告基因等技术，进一步验证SIRT1与PINK1的相互作用关系，以及二甲双胍对GPX4转录水平的调控作用，最终构建起“二甲双胍-SIRT1-PINK1-GPX4”的分子调控网络。

三、研究结果：二甲双胍的多重保护效应与机制突破

（一）体外实验：二甲双胍显著改善衰老听觉细胞的存活与功能

细胞实验结果显示，二甲双胍对D-半乳糖诱导的衰老HEI-OC1细胞具有显著保护作用。当药物浓度达到5 mM时，细胞存活率较模型组提升38.7%（p

（二）体内实验：二甲双胍有效改善老年性耳聋小鼠的听觉功能

动物实验结果进一步验证了二甲双胍的体内治疗效果。与模型组相比，二甲双胍干预组小鼠的ABR阈值显著降低25.6 dB SPL（p

（三）药代动力学特征：二甲双胍具有良好的耳蜗组织穿透性

研究团队通过药代动力学分析发现，二甲双胍能够有效跨越血-迷路屏障，在耳蜗组织中达到稳定的药物浓度，其浓度可达血浆水平的65%。这一发现解决了药物干预老年性耳聋的关键技术瓶颈——血-迷路屏障的存在往往导致多数药物难以在耳蜗组织中发挥作用，而二甲双胍的这一药代动力学特征为其临床转化提供了重要保障。同时，研究证实二甲双胍的耳保护效应与其经典降糖机制无关，提示其可能通过独立的信号调控通路发挥作用，为非糖尿病患者的应用排除了顾虑。

本研究首次系统性阐明了二甲双胍改善老年性耳聋的分子机制，其核心在于对SIRT1/PINK1/GPX4信号通路的协同激活，形成了“抗氧化应激-维持线粒体稳态-抑制铁死亡”的三重保护网络。

SIRT1作为一种依赖NAD+的去乙酰化酶，在调控细胞衰老与 redox 稳态中发挥关键作用。随着年龄增长，耳蜗组织中SIRT1表达水平显著下调，导致其下游靶蛋白的去乙酰化修饰异常，进而加剧线粒体功能障碍与氧化应激损伤 。二甲双胍通过激活SIRT1的去乙酰化酶活性，直接促进线粒体自噬关键分子PINK1的稳定表达与功能激活，增强线粒体自噬水平，清除受损线粒体，恢复耳蜗毛细胞的线粒体功能平衡 。

PINK1作为线粒体自噬通路的核心调控因子，其激活能够招募Parkin等分子形成复合物，选择性清除功能异常的线粒体，减少ROS产生 。研究发现，二甲双胍介导的SIRT1激活可显著提升PINK1蛋白的稳定性，避免其被泛素-蛋白酶体系统降解，从而增强线粒体自噬的效率。同时，PINK1的激活还可通过下游信号通路间接上调GPX4的表达，形成调控网络的协同效应。

GPX4作为铁死亡通路的关键抑制因子，能够催化谷胱甘肽还原脂质过氧化物，维持细胞膜的完整性。老年性耳聋进程中，GPX4表达下调导致脂质过氧化产物大量堆积，引发毛细胞铁死亡。二甲双胍通过SIRT1/PINK1信号通路的级联反应，不仅直接上调GPX4的转录水平，还通过改善线粒体功能减少ROS对GPX4的氧化损伤，双重机制维持GPX4的活性，从而有效阻断毛细胞的铁死亡进程。

这一信号通路的发现揭示了老年性耳聋病理机制的新维度，证实氧化应激、线粒体功能障碍与铁死亡三者之间的相互关联与协同作用，而二甲双胍通过精准激活这一调控网络，实现了对耳蜗毛细胞的多重保护，为老年性耳聋的靶向干预提供了全新的作用靶点。

（一）学术意义：填补老年性耳聋分子机制与药物干预的研究空白

本研究的突破性贡献在于首次将二甲双胍与SIRT1/PINK1/GPX4信号通路关联起来，系统性阐明了其改善老年性耳聋的分子机制，填补了该领域在靶向药物开发中的理论空白。此前研究虽已发现SIRT1、PINK1或GPX4单独在听觉保护中的作用，但尚未揭示三者形成的协同调控网络，本研究通过多维度实验证实了这一信号通路在老年性耳聋病理进程中的核心作用，为衰老相关听力损失的机制研究提供了新的理论框架。同时，研究验证了“老药新用”策略在老年性耳聋领域的可行性，为其他潜在药物的筛选提供了范式参考。

（二）临床意义：为老年性耳聋的药物干预提供新的临床方案

二甲双胍作为临床应用成熟的药物，其安全性与耐受性已得到长期验证，且价格低廉、可及性强，这为其快速转化为老年性耳聋的临床干预药物奠定了坚实基础。目前老年性耳聋的临床治疗仍以听觉辅助设备为主，药物治疗手段严重匮乏，本研究的成果有望改变这一现状，为患者提供一种便捷、经济、有效的药物干预选择。尤其对于轻度至中度老年性耳聋患者，二甲双胍可能延缓听力衰退进程，减少对助听器的依赖；对于重度患者，也可能作为联合治疗手段，提升听觉辅助设备的使用效果。此外，研究发现二甲双胍的耳保护效应与降糖作用无关，意味着其可适用于非糖尿病的老年性耳聋患者，进一步扩大了潜在受益人群。

（三）社会意义：响应人口老龄化需求，提升老年健康水平

随着我国人口老龄化程度的加深，老年性耳聋带来的健康负担与社会问题日益凸显。国家卫生健康委已启动老年听力健康促进行动（2024-2027年），强调要通过科学干预延缓听力损失进展，降低相关并发症风险。本研究的成果与国家健康战略高度契合，其转化应用将有效提升老年性耳聋的干预水平，减少因听力损失导致的社交隔离、抑郁及认知障碍等问题，显著改善老年人的生活质量，减轻家庭与社会的养老负担，具有重要的公共卫生价值。

（四）未来研究方向

尽管本研究取得了重要突破，但仍有多个方向需要进一步探索。首先，需要开展大样本、长期随访的临床试验，验证二甲双胍在老年性耳聋患者中的疗效与安全性，确定最佳给药剂量与治疗时机；其次，应探索二甲双胍与其他干预手段（如抗氧化剂、听觉康复训练）的联合应用效果，是否能够产生协同增效作用；此外，针对不同遗传背景、合并症的患者，二甲双胍的疗效可能存在个体差异，未来需要开展精准医学研究，实现个体化治疗；最后，基于SIRT1/PINK1/GPX4信号通路，可进一步筛选高选择性、高活性的新型靶向药物，为老年性耳聋的治疗提供更多选择。

这项历时五年的国际多学科联合研究，通过严谨的体外细胞实验与动物模型验证，首次系统性阐明了二甲双胍通过激活SIRT1/PINK1/GPX4信号通路改善老年性耳聋的分子机制，为这一退行性疾病的药物干预提供了重要的理论依据与实验支撑。研究不仅揭示了氧化应激、线粒体功能障碍与铁死亡在老年性耳聋中的协同作用，更验证了“老药新用”策略的可行性，为临床转化奠定了坚实基础。

二甲双胍作为一种安全、经济、可及性强的药物，其在老年性耳聋干预中的潜在应用价值，有望改变该领域临床治疗手段匮乏的现状，为全球数以亿计的老年性耳聋患者带来新的希望。随着后续临床试验的推进与转化研究的深入，相信这一突破性成果将逐步应用于临床实践，为提升老年人群听力健康水平、应对人口老龄化挑战做出重要贡献。同时，该研究也为衰老相关退行性疾病的机制研究与药物开发提供了新的思路与范式，具有深远的学术价值与社会意义。