《自然》子刊发现：老年痴呆的元凶tau蛋白，竟是抗病毒卫士

大脑中的tau蛋白，可能不是我们想象中的“破坏分子”，而是守护神经系统的“防御专家”

当你听说tau蛋白，第一反应是什么？是阿尔茨海默病患者大脑中缠结的神经纤维，还是各种神经退行性疾病的“罪魁祸首”？麻省总医院神经退行性疾病研究所的最新研究可能会彻底改变你的看法。

在《自然·神经科学》杂志上发表的一项突破性研究中，科学家们发现，tau蛋白特别是其磷酸化形式，能够直接对抗单纯疱疹病毒1型（HSV-1），保护我们的神经元免受侵害。

在神经科学领域，tau蛋白长期以来被视为“反派角色”。这种大脑中的蛋白质在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中过度磷酸化，形成神经原纤维缠结，与认知功能下降密切相关。

传统的治疗思路一直专注于如何清除这些“异常”的tau蛋白。然而，麻省总医院团队提出了一个大胆的新假设：tau蛋白可能不是问题的一部分，而是解决方案的一部分。

研究团队开始思考：如果tau蛋白的这些“病理性”变化，实际上是我们大脑的自我保护机制呢？这种思路的转变，源自于近年来兴起的“抗微生物保护假说”。

该假说认为，β淀粉样蛋白（Aβ）作为一种抗微生物肽进化而来，在脑内的先天免疫系统中发挥作用。而tau蛋白具有许多与Aβ相似的特征，因此可能也作为抗微生物肽发挥作用。

特别是对HSV-1这类病毒，它们能够沿着由tau稳定的微管进行逆行轴突运输，从而绕过细胞外免疫网络。这提示tau可能在防御那些能够逃避Aβ抗微生物作用的病原体中起关键作用。

为验证这一假设，研究团队进行了一系列精细的实验。

他们首先在体外用磷酸化tau蛋白（p-tau）处理人类神经元，然后感染荧光标记的HSV-1。结果令人惊讶：p-tau显著降低了感染率和病毒斑块数量，以及斑块的生长速度和面积。这种抑制效果呈浓度依赖性，在1.25 μg/mL时达到统计学显著。

特别值得注意的是，非磷酸化的tau则没有这种抗病毒作用。这表明磷酸化——这一一直被视为tau蛋白“病理性”改变的过程，可能是其发挥抗病毒功能所必需的。

进一步的研究揭示了作用机制：p-tau与HSV-1病毒衣壳的结合力显著高于完整病毒颗粒，其中2N4R p-tau（tau的全长形式）结合力最强。二者结合后，能够观察到HSV-1衣壳诱导tau形成纤维状聚集，并将多个病毒颗粒黏合在一起。

在感染的神经元核内，研究人员也观察到了p-tau与病毒衣壳的共定位。这就像tau蛋白主动“抓住”病毒，阻止它们入侵神经元的关键区域。

更令人惊奇的是，tau蛋白不仅保护被感染的细胞，还能向周边细胞传递警告信号。

研究人员通过3D培养发现，HSV-1感染后，神经元的突起和胞体中p-tau聚集都显著增加。而且，p-tau和总tau的不溶性成分比例升高，可溶性成分比例下降——这一切都在没有观察到细胞死亡的情况下发生。

更关键的发现是：在培养基中，研究人员观察到p-tau和总tau增加，而感染细胞邻近的未感染细胞中p-tau水平升高。这表明，p-tau可能为了增强抗病毒防御，在细胞间转移。

进一步的培养实验证实，未感染细胞能够内吞来自感染细胞的p-tau，从而升高自身的p-tau水平，提前做好防御准备。

当研究人员使用tau磷酸化抑制剂处理细胞时，病毒感染增加，这直接证实了p-tau的抗病毒作用。但这些p-tau没有触发干扰素-γ炎症反应，说明p-tau的细胞间传播和对临近细胞抗病毒的促进不依赖于经典炎症通路。

小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，在对抗HSV-1感染中起关键作用。近年来研究表明，小胶质细胞可能促进致病性tau的传播。

为了解tau、HSV-1与小胶质细胞间的相互作用，研究人员在神经元/星形胶质细胞的3D培养基中加入由诱导性多能干细胞分化得到的小胶质细胞，然后用HSV-1处理。

结果发现，感染24小时后，小胶质细胞中出现了p-tau与HSV-1的共定位，而未感染的对照组则没有这一现象。这为小胶质细胞对p-tau/HSV-1复合物的内吞作用提供了证据。

这可能意味着，小胶质细胞不仅清理已经完成抗病毒任务的tau蛋白，还可能帮助分布tau蛋白到需要的地方，就像免疫系统中的信使一样。

这项研究的意义远不止于揭示一种新的抗病毒机制，它可能帮助我们重新理解阿尔茨海默病的起源和发展。

“抗微生物保护假说”认为，Aβ和tau蛋白的沉积可能最初是对感染的保护性反应，只是长期过程中失去了控制。

类似的情况可能也发生在其他病毒感染中。例如，研究发现COVID-19感染也会与tau蛋白相互作用，导致tau蛋白在病理表位发生过度磷酸化，方式与阿尔茨海默病患者类似。

甚至在小胶质细胞中，tau蛋白也显示出激活炎症反应的能力，这进一步提示了tau在神经免疫中的复杂作用。

这一发现对阿尔茨海默病的治疗发展有重要影响。多年来，针对阿尔茨海默病的药物开发主要集中于清除Aβ斑块和tau缠结，但效果并不理想。

麻省总医院的这项研究提示，未来治疗策略不应简单粗暴地清除tau蛋白，而应致力于调节其功能，使其既能发挥抗病毒作用，又不会形成有害聚集。

理想的治疗方法可能是维持tau蛋白功能的平衡：既不过度激活导致神经纤维缠结，也不完全抑制使其丧失保护功能。

类似的方法可能也适用于其他神经退行性疾病。研究发现，在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，靶向tau蛋白可能带来治疗益处。

在ALS患者中，研究人员发现了异常形式的tau蛋白，而减少tau蛋白可逆转线粒体断裂和氧化应激。这表明，在不同疾病中，tau蛋白可能需要不同的调节策略。

研究人员指出，未来的研究需要明确tau和Aβ的抗微生物作用是否也适用于其他病原体，以及如何在保留其防御功能的同时避免病理性聚集。

另一个重要方向是了解哪些因素决定了tau蛋白从保护性角色转向病理性角色。可能是持续的感染、衰老相关的炎症状态变化，或者是特定的遗传因素。

这些发现也开启了个性化治疗的可能性。未来，医生可能会根据患者的感染史、免疫状态和遗传背景，制定个性化的阿尔茨海默病预防策略。

随着年龄增长，身体控制炎症的能力会下降，这可能导致原本的保护性反应失控。这或许可以解释为什么神经退行性疾病主要是老年病。

未来的治疗可能不再是简单地清除“坏”蛋白，而是帮助大脑维持精细的平衡——让tau蛋白在需要时发挥保护作用，在任务完成后安静退场。