老年痴呆新疗法！一次给药清除50%脑内致病蛋白，阻断斑块形成

提到老年痴呆，大家最先想到的就是阿尔茨海默病，作为痴呆最主要的类型，它占了所有痴呆病例的近70%。

这种疾病的核心问题，就是大脑里β淀粉样蛋白（Aβ）不断沉积形成斑块，再加上tau蛋白缠结，最终导致神经元慢慢变性，认知功能一步步衰退，给患者和家属带来了巨大的痛苦。

为了对抗这种疾病，科学家们研发出了抗Aβ单克隆抗体疗法，确实能在一定程度上延缓病情进展，但这款疗法的局限性却十分明显：不仅需要高剂量、反复给药，还容易引发淀粉样蛋白相关影像学异常，其作用机制还依赖于FcRγ信号通路，这些问题都让它的临床应用受到了诸多限制。

也正因如此，研发更高效、更安全的阿尔茨海默病治疗手段，成了全球科研界的重要目标。

就在2026年3月5日，美国华盛顿大学的研究团队在国际顶刊《Science》上发表了一项重磅研究，为阿尔茨海默病的治疗带来了全新的可能。

研究团队首次开发出了嵌合抗原受体星形胶质细胞（CAR-A）疗法，通过基因工程改造大脑中的星形胶质细胞，让其精准靶向并清除Aβ蛋白，仅需单次静脉注射，就能显著清除脑内的淀粉样蛋白斑块，还能从源头阻断斑块形成，有望成为阿尔茨海默病“一次性”治疗的长效方案。

这款全新疗法的研发思路，其实借鉴了大名鼎鼎的CAR-T肿瘤免疫疗法，但研究团队做了关键的创新——将攻击目标从癌细胞换成了阿尔茨海默病的致病Aβ斑块，改造对象也从免疫T细胞换成了大脑中的星形胶质细胞。

之所以选择星形胶质细胞，是因为替换表达CAR的小胶质细胞来实现全脑持久覆盖的难度较高，而星形胶质细胞作为脑内另一种具有吞噬功能的胶质细胞，是更优的改造靶点。

研究团队通过静脉注射AAV病毒载体，把特定的CAR基因送入星形胶质细胞中，让普通的星形胶质细胞变身成专门对抗Aβ蛋白的CAR-星形胶质细胞，实现精准的靶向清除。

为了让这款疗法摆脱传统抗体疗法对FcRγ信号的依赖，研究团队一共设计了四种不依赖FcRγ信号的CAR，最终筛选出了两种表现最优的构造：一种是Cre-Megf10，将克瑞珠单抗与MEGF10吞噬域融合；另一种是Adu-Dectin1，将阿杜卡单抗与Dectin1吞噬域融合。这两种构造也成为了后续动物实验的核心研究对象。

研究团队在模拟阿尔茨海默病的5xFAD小鼠模型中，对CAR-A疗法进行了全面测试，结果让人眼前一亮，这款疗法不仅能有效治疗已形成病理损伤的小鼠，还能对未出现斑块的小鼠起到完美的预防作用，在疾病的不同阶段都能发挥作用。

在针对6月龄、已经形成Aβ斑块的小鼠实验中，仅单次静脉注射CAR-A疗法，3个月后小鼠大脑中的Aβ负荷就降低了50%，同时斑块引发的神经元营养不良问题也得到了显著改善；

而在针对2.5月龄、尚未形成斑块的小鼠进行的早期干预中，单次给药后，接受Cre-Megf10治疗的小鼠到5月龄时，大脑中几乎完全没有形成淀粉样蛋白斑块，成功从源头阻断了阿尔茨海默病的核心病理发生。

除了亮眼的实验数据，研究团队还揭开了CAR-A疗法发挥作用的深层机制。这两种最优的CAR-A构造，都能有效激活星形胶质细胞的吞噬功能，同时还能调节小胶质细胞的状态，让原本因疾病处于衰竭状态的小胶质细胞，转向更健康的稳态，实现了星形胶质细胞和小胶质细胞的协同作用，共同对抗Aβ病理。

有趣的是，这两种CAR-A构造还会诱导出略微不同的细胞反应，体现出了这款疗法的高度灵活性。其中Cre-Megf10主要调控星形胶质细胞的状态，还能诱导出一种与代谢相关的星形胶质细胞特殊亚群；

而Adu-Dectin1在激活星形胶质细胞的同时，还能更强烈地激活小胶质细胞的聚集和免疫反应，这也意味着未来科学家们可以根据患者的病理阶段和治疗目标，定制化设计更适配的CAR方案。

这款疗法的临床转化潜力，也让科研界充满期待。首先，CAR-A疗法在动物体内实现了至少3个月的长效稳定表达，对比传统单克隆抗体需要反复静脉输注的弊端，它仅需“一次性”给药就能实现持续的治疗效果，理论上一次给药就能为患者提供长期保护；

其次，研究团队通过外周静脉注射的方式，就实现了AAV病毒载体的脑内靶向递送，无需复杂的脑部操作，大幅提升了临床应用的可行性。

当然，这款全新疗法目前还处于动物实验阶段，仍有需要优化的地方。研究团队发现，虽然小鼠的脑内病理指标得到了大幅改善，但认知功能的恢复效果还不够理想，这可能与AAV载体本身的轻微影响，以及过度吞噬引发的突触修剪有关。

不过针对这些问题，研究团队已经明确了后续的优化方向，将通过调整疗法细节，进一步提升CAR-A疗法的安全性和有效性。

此次华盛顿大学的研究，不仅首次证明了改造星形胶质细胞进行CAR治疗的可行性，为阿尔茨海默病带来了潜在的一次性长效治疗方案，更重要的是，它将CAR免疫疗法的应用范围从肿瘤领域拓展到了中枢神经系统疾病，为帕金森病、额颞叶痴呆等其他神经退行性疾病的干预，开辟了全新的研究方向。

随着后续研究的不断优化，相信这款CAR-A疗法会不断完善，未来有望走进临床，为全球众多阿尔茨海默病患者带来新的希望，让攻克老年痴呆这一难题不再遥远。