Nat Commun | 陈淑洁/王良静团队发现：靶向NAT10可逆转肠道衰老并缓解老年溃疡性结肠炎

发布时间：2026-03-10 17:23 浏览量：2

肠道衰老是机体老化过程中较为突出的表现之一，其主要特征包括肠黏膜屏障功能下降、肠道干细胞再生能力减弱以及慢性低度炎症状态的持续存在。这些改变使肠道稳态受到破坏，从而增加老年人发生炎症性肠病的风险，尤其是溃疡性结肠炎（ ulcerative colitis ，UC）。流行病学数据显示，约 10%–20% 的 UC 患者在 60 岁以后首次发病。与此同时，老年 UC 患者往往伴有多种基础疾病，临床治疗选择受到限制，对生物制剂等治疗手段的响应也相对较差。因此，探索能够直接干预肠道衰老过程的治疗策略，对于改善老年 UC 患者的疾病管理和预后具有重要意义。

2026 年 3 月 1 日，浙江大学陈淑洁&王良静团队在Nature Communications杂志在线发表了题为Targeting NAT10 alleviates colonic senescence and elderly-onset colitis by disrupting N4-acetylation of DYRK1A的研究论文。该研究针对肠道衰老机制不明、老年 UC 缺乏有效干预靶点的瓶颈，聚焦ac4C修饰及NAT10蛋白，系统探究其在结肠上皮细胞衰老、肠道衰老及老年UC中的调控作用，阐明分子机制并验证干预效果。

RNA 修饰是表观转录组调控的重要形式，目前已鉴定出超过 170 种 RNA 化学修饰。 RNA 修饰能够通过调节 mRNA 稳定性、翻译效率等参与细胞命运调控和组织稳态维持。然而， RNA 修饰在肠道衰老过程中的功能仍缺乏系统研究。通过筛选验证，研究团队首先发现在衰老的结肠上皮细胞中 mRNA 上 ac 4 C 修饰水平显著升高，其特异性 “ 写入酶 ” N- 乙酰转移酶 NAT10 表达也明显上调，并伴随着 p16 、 p21 及 γ-H2AX 等细胞衰老标志物增加。

研究团队通过 acRIP -seq 、 RNA 测序等方法鉴定出 D YRK1A 是 NAT10 介导 ac4C 修饰的重要下游靶基因。机制研究表明， NAT10 通过对 DYRK1A mRNA 的 CDS 区进行 ac⁴C 修饰，增强了其 mRNA 的稳定性和翻译效率，从而上调 DYRK1A 蛋白表达，进而驱动结肠上皮细胞的衰老进程。在年老小鼠模型中，通过基因敲除、腺相关病毒敲低或使用 NAT10 小分子抑制剂（ Remodelin ）、 DYRK1A 抑制剂（ Harmine ）进行干预，均能显著减轻老年小鼠的结肠衰老表型，增强肠道类器官的再生能力，并有效缓解右旋葡聚糖硫酸钠（ DSS ）诱导的结肠炎。临床样本分析进一步证实， NAT10 和 DYRK1A 在老年 UC 患者的结肠黏膜中高表达，且与疾病严重程度呈正相关。

总体而言，本研究首次揭示了RNA乙酰化修饰酶NAT10是驱动结肠上皮细胞衰老的关键调控因子。NAT10通过稳定其靶基因DYRK1A的mRNA，促进后者表达，进而加剧肠道衰老并增加老年性结肠炎的易感性。靶向 NAT10/DYRK1A 轴，无论是通过基因手段还是小分子抑制剂，均能有效延缓肠道衰老、减轻老年小鼠结肠炎的严重程度。该研究不仅阐明了肠道衰老的新型表观转录组学机制，也为老年性溃疡性结肠炎的干预提供了极具潜力的新靶点。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈淑洁教授、浙江大学医学院附属第二医院王良静教授为论文的共同通讯作者。浙江大学医学博士、宁大附属李惠利医院消化内科陈鲸宇医师、浙江大学医学院附属第二医院消化内科薛猛副主任医师、浙江大学医学院在读博士生宓舒逸为本论文的共同第一作者。

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