老年痴呆治疗药物美金刚可有效抑制房早，或为房颤预防提供新思路！陈义汉院士等Circulation杂志STOP-AP研究

房性早搏在临床中十分常见，且与房颤、脑卒中和心衰风险增加独立相关，但目前尚无获批用于抑制房性早搏的药物。对于有症状的频发房性早搏患者，临床上常经验性地使用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂进行治疗。

近年研究人员通过实验研究发现，心脏中存在一个内源性谷氨酸能信号系统，其中的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体可调节心房电生理，且该系统的功能性表达似乎主要局限于心房心肌，这为心房选择性调节提供了机制基础。临床前研究提示，使用美金刚这种非竞争性NMDA受体拮抗剂（目前获批用于治疗阿尔茨海默病即老年痴呆症），可抑制房性心律失常。

近日，同济大学附属东方医院陈义汉院士领衔发表在Circulation杂志的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2期临床试验（STOP-AP研究）进一步证明，在有症状的频发房性早搏患者中，美金刚可显著降低房性早搏和非持续性房性心动过速负荷以及新发房颤的累积发生率，对心室传导或复极无不良影响，安全性良好。

作者指出，钠通道和钾通道阻滞剂这些传统的抗心律失常药物会非选择性地改变心房和心室心肌的电传导和复极化过程，可能会导致恶性室性心律失常的发生。该研究初步证明，靶向心脏谷氨酸能系统、不作用于离子通道的新型房性心律失常治疗策略是可行的。

该研究显示，美金刚通过选择性调节心房电生理特性而不影响心室电功能，为频发房性早搏患者可能提供了一种更安全的药物治疗方法，且其通过抑制房性早搏，或可作为防止房性早搏向房性快速性心律失常（包括房颤）进展的一种上游策略。

作者表示，尽管该研究目的并不包括评估美金刚对房颤的预防效果，也未为此设定足够的检验效能，但在房性早搏、非持续性房性心动过速和新发房颤累积发生率方面观察到一致性的降低，提示美金刚的这些效应在生物学上具有连贯性，而非孤立的结果。

该研究的一个重要观察结果是，美金刚对房性早搏和房颤的效应在时间上存在分离。治疗第6周时美金刚对房性早搏的抑制最明显，而在第4周或第8周（停药观察期）效果甚微；房颤发生率的降低则出现得更早，且在停药后仍持续降低。这提示，房性早搏和房颤的机制有根本性的差异。

从电生理学角度看，房性早搏主要作为触发事件起作用，源于局灶性心房兴奋性或短暂的折返活动；而房颤的维持则有赖于脆弱的心房基质，其特征包括传导异质性、不应期离散度增加以及心房心肌电整合功能受损。这些基质层面的特性更容易受到治疗干预的调节，这些干预措施能够降低电异质性并稳定心房传导。

实验研究表明，调节心脏谷氨酸能系统和NMDA受体信号通路可减轻心房电异质性并改善传导稳定性，这与房颤的发生和维持尤为相关。因此，美金刚可能在更早阶段对房颤产生影响，且即使其对房性早搏的抑制时间有限，仍能通过改善心房基质的易损性而维持一定程度的疗效。

该研究提示，房性心律失常的管理方法可能会发生有意义的转变。抑制频发房性早搏的早期干预策略可能是改变下游心律失常（如房颤）风险的一种方法。目前房颤的管理策略强调危险因素干预和对已有房颤的治疗，并未将房性早搏作为治疗靶点。因此，美金刚作为一种已明确具有神经安全性的药物，可能为有症状的房性早搏患者提供新的治疗选择。

该研究覆盖全国15家三级医院，纳入258例18~80岁、有症状（心悸或头晕）的频发房性早搏（基线72小时动态心电图显示≥1000次/24小时）患者，随机分配接受美金刚或安慰剂治疗6周。受试者的平均年龄为64.3岁，女性占52.3%。两组在心血管危险因素、基线房性早搏负荷以及超声心动图参数方面均相似。

基于对安全性和有效性的综合考量，美金刚的给药方案为：第1周口服5 mg、每日两次，随后5周剂量增至10 mg、每日两次。匹配的安慰剂片剂在外观上与美金刚完全相同，并按照相同的时间方案给药。完成6周治疗期后，受试者进入为期2周的停药观察期。

研究的主要终点为从基线至治疗结束时平均24小时房性早搏计数的百分比变化。预先设定的次要终点包括应答率（房性早搏减少≥50%）、非持续性房性心动过速负荷的百分比变化以及新发房颤的累积发生率。

结果显示，241例患者被纳入疗效分析。美金刚组的房性早搏计数降幅大于安慰剂组（组间差异为47.1个百分点，P=0.0045）。美金刚组的应答率高于安慰剂组（52.4% vs. 23.1%，P

两组在心电图参数（心率、PR间期、QRS波时限或校正QT间期）、超声心动图指标（左心室射血分数或左心房内径）以及实验室指标（包括肝肾功能和N末端B型利钠肽原）等方面均未观察到有临床意义的差异，也未发生与药物相关的严重不良事件。

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