Cell子刊：临床试验揭示间歇性禁食可改善老年人的大脑健康

编辑丨王多鱼

题图丨Pixabay

在全世界范围内，人们的寿命正在延长，这一现实给全球带来了重大社会挑战。衰老与多种疾病和认知能力下降相关，从而导致残疾和丧失独立能力。此外，衰老相关大脑变化与潜在的阿尔茨海默病及相关痴呆（AD/ADRD）的致病级联反应相互作用。在众多相互关联的因素中，细胞对胰岛素敏感性的降低——胰岛素抵抗（IR），与机体和大脑衰老以及AD/ADRD的发病机制有关。胰岛素抵抗的患病率随年龄和肥胖而增加，因此，超重/肥胖的老年人发生大脑加速衰老和AD/ADRD的风险较高。

健康的饮食生活方式可促进整体健康，并可能有益于认知。在健康成年人（包括有认知功能下降风险的老年人）中，各种饮食与神经退行性疾病死亡率降低以及认知功能和大脑完整性改善相关。此外，诱导能量负平衡的饮食方案已显示出对心血管危险因素和认知功能的益处。这些有益作用可能部分通过优化体重、糖脂稳态和胰岛素敏感性来介导的。

然而，除了整体健康改善外，饮食是否能促进大脑健康的具体机制，以及其如何被各种饮食所激活，这些问题目前仍知之甚少。识别与大脑健康相关的机制及其如何被各种饮食所激活，对于制定促进大脑健康的策略至关重要。

2024年6月19日，Cell Press 旗下期刊Cell Metabolism发表了一篇题为：Brain responses to intermittent fasting and the healthy living diet in older adults 的研究论文。

该研究通过为期8周的随机临床试验，研究了5:2间歇性禁食和健康生活饮食对老年人大脑健康的影响。试验结果显示，8 周的5:2间歇性禁食比健康生活饮食更能减轻体重；两种饮食模式均能降低神经元的胰岛素抵抗和大脑衰老速度；都改善了大脑记忆力和执行功能，其中5:2间歇性禁食效果更佳；而阿尔茨海默病的生物标志物不会因这两种饮食模式而改变。

为了探究饮食与大脑健康的关联，研究团队从两方面进行，首先是为研究健康饮食对大脑的影响提供方法学蓝图；其次是在随机临床试验中分别研究两种流行饮食对大脑的影响，并比较两者之间的差异。

首先，研究团队采用了多模态方法，利用外周采集的神经元来源的细胞外囊泡（NDEV）探究神经胰岛素信号；利用磁共振成像（MRI）探究个性化的大脑衰老速度（BrainAGE）；利用磁共振光谱（MRS）测量大脑葡萄糖、代谢物和神经递质；利用NDEV和脑脊液（CSF）来源的阿尔茨海默病及相关痴呆（AD/ADRD）的生物标志物。这些标志物被选中，是因为它们与大脑衰老和阿尔茨海默病风险相关。特别是，NDEV中的货物反映了神经元细胞的生理和病理过程，从而可以推断干预对大脑神经元的影响。

在临床试验中，研究团队评估了5:2间歇性禁食（Intermittent Fasting，IF）和USDA健康生活饮食（HL），这些饮食方式已被证明可改善外周胰岛素抵抗、脂质代谢和认知。

5:2 IF饮食模式，每周中有2天将热量摄入限制在每日推荐摄入量的1/4，其余5天正常饮食。HL饮食模式，强调健康的饮食选择（水果、蔬菜、全谷物、瘦肉蛋白和低脂乳制品），限制添加糖、饱和脂肪和钠。

研究团队对认知功能完整、超重和外周胰岛素抵抗的中老年人群进行了这两种饮食模式的临床研究，这一人群有认知和大脑加速衰老的风险。该临床研究的主要结局是NDEV生物标志物评估的神经元胰岛素抵抗，次要结局包括BrainAGE、MRS代谢物、NDEV和CSF来源的AD/ADRD生物标志物、认知表现以及全身和外周代谢指标。

符合条件的参与者被以1:1的比例随机分配到IF组或HL组，并按照分配的饮食进行8周治疗。考虑到IF组参与者可能在非限制日调整饮食，研究团队向所有参与者提供了关于HL的饮食指导。随机分配到HL组的参与者被告知每天实施HL饮食，被随机分配到IF组的参与者接受5天的HL随访，但每周有2天只摄入2次奶昔（这两天的热量摄入限制在480千卡）。为了监测和加强依从性，研究团队在第2、4和6周与参与者进行了面对面访视（包括身体检测和抽血检测），并在第1、3、5和7周通过电话或电子邮件联系了参与者。参与者在第8周时返回试验中心接受最后一次访视，除身体检测和NDEV生物标志物是在第0、4和8周进行评估之外，所有其他结局均在第0周和第8周进行评估。评估包括三个方面：1）大脑健康指标；2）认知和身体活动；3）全身和外周代谢指标。

研究结果表明，5:2间歇性禁食带来了更显著的体重减轻，但5:2间歇性禁食和健康生活饮食在改善神经元来源的细胞外囊泡（NDEV）中的胰岛素信号通路生物标志物、在磁共振成像上降低大脑衰老速度、在磁共振光谱上降低大脑葡萄糖含量、改善碳水化合物和脂质代谢的血液生物标志物方面效果相当，对阿尔茨海默病的脑脊液生物标志物方面几乎没有影响。

此外，5:2间歇性禁食和健康生活饮食改善了执行功能和记忆力，其中前者对某些特定的认知指标更有益。在探索性分析中，性别、体重指数（BMI）、载脂蛋白E（APOE）和SLC16A7基因型调节了饮食的效果。

总的来说，该研究为评估饮食干预对大脑的影响提供了蓝图，并激励了进一步的研究以优化大脑健康的间歇性禁食和持续饮食。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00225-0