斯坦福大学研究发现：老年人群的肺癌风险反而下降

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在人类与癌症的漫长斗争中，科学家们最近发现了一个令人惊奇的现象：随着年龄增长，尽管癌症风险理论上应因DNA突变积累而上升，但老年人群中某些癌症的发病率却呈现出反常的下降趋势。这一现象尤其在肺癌中表现突出，引起了科学界的广泛关注。《自然》杂志近期的一篇评论文章，深入探讨了这一现象背后的科学秘密，聚焦于两项发布在预印本平台bioRxiv上的研究，为我们揭开了衰老与癌症风险之间复杂而微妙的联系。

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研究指出，衰老过程中，人体组织环境的变化可能对癌细胞产生了不利影响，形成了某种天然的“抑癌机制”。斯坦福大学和纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的团队分别揭示了两个关键因素：一是抑癌基因失活的影响在衰老小鼠中减弱，比如PTEN，它是控制PI3K/AKT信号通路的关键，该通路与多种癌症发展密切相关；二是衰老导致的NUPR1蛋白水平升高，这种蛋白质通过调控铁代谢，让癌细胞陷入“铁饥饿”状态，阻碍其增殖与维持干细胞特性。

具体来说，随着年龄的增长，肺部组织可能会出现更多的纤维化疤痕，并且其自我修复能力也会相应减弱。通常，这样的环境并不被认为对癌细胞的生长特别有利。为了深入探究衰老如何影响癌症的发展过程，斯坦福大学的研究团队进行了一项实验。他们使用Cre重组酶系统，分别在4至6个月大的年轻小鼠和20至21个月大的老年小鼠体内激活了KRAS基因突变。

实验结果令人惊讶：在15周的观察期后，研究人员发现年轻小鼠体内的肿瘤生长速度显著快于老年小鼠，肿瘤的体积和数量也大约是老年小鼠的三倍。

MSKCC的研究特别强调了NUPR1蛋白的角色。在衰老的肺部组织中，NUPR1的表达显著增加，这一变化与铁代谢相关基因的改变紧密相连。NUPR1的升高导致细胞内铁元素的功能性缺乏，从而抑制了肿瘤的生长。实验表明，如果人为抑制NUPR1，衰老小鼠的肿瘤易感性便回升至年轻小鼠水平，证明了NUPR1在抑制肿瘤发展中的关键作用。此外，人类肺组织样本也支持了这一发现，70岁以上人群肺部NUPR1水平高于50岁以下人群，提示这一机制可能具有跨物种的保守性。

尽管这些发现令人兴奋，但《自然》评论也指出，老年人癌症发病率的下降现象可能部分源于统计偏差，即高龄者可能因未能充分诊断而未被计入癌症统计数据。然而，即便考虑到这一因素，肺癌的特殊性仍然让科学家相信，确有某种特定于衰老的机制在起作用，使得在高龄时癌症的发病率呈现出不同于一般规律的下降趋势。

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这些研究不仅为我们理解癌症的发展提供了新的视角，也为未来开发针对衰老相关癌症的预防和治疗策略提供了潜在靶点。NUPR1等分子的发现，可能开启一个全新的研究方向，即如何利用衰老过程中的自然机制来抑制肿瘤发展。随着研究的深入，人类对抗癌症的武器库或将增添更多源自自然本身的“武器”。

参考

Shuldiner, E. G. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2024.05.28.596319 (2024).

Zhuang, X. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2024.06.23.600305 (2024).