为什么肥胖与糖尿病人群容易老年痴呆？这种细胞是关键因素

一、内皮细胞上的受体Adora2a的慢性激活是引起大脑慢性炎症的重要原因

我们知道，在我们的大脑中重要屏障的血管内皮细胞上的受体Adora2a的慢性激活可以让血液中的炎症因子进入大脑并影响我们神经元的功能。

现在乔治亚医学院的科学家已经证明，当他们在饮食诱导的肥胖模型中阻断Adora2a时，这种重要的屏障功能得以维持。

二、肥胖和胰岛素抵抗破坏血脑屏障造成炎症

“我们知道肥胖和胰岛素抵抗打破了人类和动物模型中的血脑屏障，但究竟如何仍然是一个谜，”奥古斯塔大学MCG神经科学与再生医学系神经科学家Alexis M. Stranahan博士说。 。Stranahan是发表在The Journal of Neuroscience上的研究的相应作者，提供了新的见解。

在大脑中，腺苷是一种神经递质，可以帮助我们入睡并帮助调节我们的血压; 在体内，它也是细胞燃料三磷酸腺苷或ATP的组分。腺苷还激活内皮细胞上的受体Adora1a和Adora2a，这通常支持大脑活动和血流之间的健康关系。

Stranahan说，慢性激活会出现问题，特别是在大脑中，肥胖会发生这种情况。

三、小鼠实验证明糖尿病造成大脑血管炎症

在模仿我们中的一些人的模型中，喂食高脂肪饮食的年轻小鼠在两周内变胖，到16周时他们的空腹血糖和胰岛素浓度增加，所有迹象表明糖尿病在他们的未来。

在海马的微小血管系统中，研究人员发现肥胖首先增加血脑屏障对荧光团荧光素钠或NaF1等微小分子的渗透性。饮食诱导的胰岛素抵抗增强了这种渗透性，因此对血清白蛋白（血液中含量最丰富的蛋白质）具有高亲和力的较大分子伊文思蓝也可以通过。

当他们用电子显微镜观察时，他们看到了一个变化的景观。由此产生的糖尿病促进了内皮细胞与这些细胞中实际孔之间通常紧密连接的收缩。他们还看到称为周细胞的肌细胞环绕大脑中的微观血管外部，给予它们更多的力量并帮助移动血液，开始失去抓地力，因此血管开始失去弹性，变得功能失调和发炎。Stranahan指出，已知周细胞比内皮细胞表达更高水平的Adora2a。高脂肪饮食还促进星形胶质细胞上的突起肿胀，这也是血脑屏障的一部分。星形胶质细胞是通常培养神经元的脑细胞，但肥胖的病理状态也改变了它们的形态和支持。

血管生成后，身体自然尝试制造更多的血管 - 虽然通常是功能失调，通透性高的 ，响应血液和氧气流量受损的海马在12周内发生，经过仔细检查发现，血管发炎了。

四、阻断Adora2a减少了炎症反应

当他们给药暂时阻断Adora2a时，它也阻止了屏障渗透性的问题。Stranahan指出，这是否可以在人类和长期作为一种避免肥胖人类认知能力下降的方法，还有待观察。

接下来，他们开发了一种小鼠，在这种小鼠中，他们可以选择性地将Adora2a从内皮细胞去除。在这种转基因小鼠中，他们在12周时关闭内皮细胞中的Adora2a，并且在16周时，当小鼠应该表现出认知障碍和血脑屏障渗漏时，他们反而具有正常的认知和屏障功能并且没有炎症。

当他们比较高脂肪或低脂肪饮食的转基因小鼠时，他们发现大脑中血管通透性增加引发炎症和认知障碍的循环。

五、避免胰岛素抵抗可以减少炎症改善认知水平

Stranahan说，虽然通常难以从老鼠跳到人类，但这种类型的工作实际上始于人类发现，这可能意味着避免胰岛素抵抗可能会阻止血脑屏障通透性的增加和认知功能的降低。

“如果一个人已经进展到胰岛素抵抗，这些研究强调了控制血糖水平和避免进展为胰岛素缺乏症（糖尿病）的重要性，这进一步打开了血脑屏障。”

科学家报告说，大脑中血管的相对可及性也可能使它们成为预防肥胖对大脑影响的良好途径。

六、肥胖患者用药可能会更加影响大脑

它还指出了这样一个现实，即给予肥胖患者的各种药物可能会在更大程度上影响他们的大脑，这可能是患者及其医生需要考虑的事情。Stranahan指出，对于意图在大脑中起作用的药物，例如阿尔茨海默氏症的药物，这可能是一件好事，但仍需要考虑。另一方面，一些常用的处方药如强的松，已经非常容易通过血脑屏障，并且可能对大脑有害，她说。

她实验室的后续步骤包括确定信号出现的位置，这些信号长期激活脂肪小鼠中的Adora2。她怀疑它实际上是一个级联，其中包括内皮细胞受到压力，这增加了他们的新陈代谢，这意味着他们使用更多的ATP，这可以激活Adora2a并启动一个恶性循环，最终会对血脑屏障产生影响。

七、肥胖会破坏血脑屏障

肥胖可能影响血脑屏障的概念始于十几年前的人们，当时瑞典研究人员发现肥胖个体的脑脊液中的主要抗体免疫球蛋白G水平较高，而血液应该在他们的血液中。Stranahan说，这是一个重要的发现，表明肥胖和糖尿病可以让人从血液到大脑不能进入。Stranahan说，动物研究证实这种情况正在发生，但很少有研究能够解释原因。

八、血脑屏障保护脆弱的大脑

当血管潜入大脑时，血管从身体上升，变得非常小而脆弱。虽然供应像我们的手臂和心脏这样的区域的血管意味着更多孔，因此它们可以分享大量的葡萄糖，氧气和免疫细胞以及身体需要的其他东西，大脑中的脉管系统更加致密，让相对较少的通过。

“它更像是一扇门而不是一道屏障，”Stranahan说道，根据大脑的动向，这是一个动态障碍。“运输工具可以移动物体，大脑和血液中发生的事情可以改变它的运作方式。”

她指出，大脑是一个巨大的消费者，吸收了70％至80％的氧气和葡萄糖，但也比其他组织更脆弱，甚至对我们自己的免疫细胞也非常敏感。

因此，我们要减肥，减少胰岛素抵抗，预防老年痴呆等问题。