【Nature子刊】美国艾伦脑科学研究所揭示阿尔茨海默病的革命性多模态细胞图谱

【导读】阿尔茨海默病（AD）是老年人痴呆的主要原因。尽管AD进展的特征是蛋白质病的刻板积累，但受影响的细胞群仍未得到充分研究。在这项研究中，团队使用来自BRAIN Initiative的多组学、空间基因组学和参考图谱，来研究84名具有不同AD病理的供体的颞中回细胞类型。

2024年10月14日，美国艾伦脑科学研究所Ed S.Lein团队在期刊《Nature Neuroscience》上发表了题为“Integrated multimodal cell atlas of Alzheimer’s disease”的研究论文。团队使用定量神经病理学，将供体置于疾病假性进展评分中。假性进展分析揭示了两个疾病阶段：病理学缓慢增加的早期阶段，存在炎性小胶质细胞、反应性星形胶质细胞、生长抑素抑制神经元丢失，以及少突胶质细胞前体细胞的髓鞘再生反应；病理学呈指数级增加的后期，兴奋性神经元、Pvalb和Vip抑制性神经元亚型的丢失。

关于阿尔茨海默病

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阿尔茨海默病（AD）的特征是标志性病理肽沉积和神经退行性变，这些肽在部分重叠的神经解剖轴和颞轴上进展。通常认为，这个过程遵循从大脑皮层开始出现β淀粉样蛋白（Aβ）斑块的刻板印象，以及始于脑干和边缘系统的过度磷酸化Tau （pTau）聚集（神经原纤维缠结 （NFT））。

由BRAIN Initiative细胞普查网络（BICCN）和BRAIN Initiative Cell Atlas Network（BICAN）催化的最新工作在实验和定量分析方面建立了最佳实践，以利用单细胞基因组学、空间转录组学和补丁测序（patch-seq）方法，来表征细胞特性并建立脑细胞类型的知识库。BICCN和BICAN正在绘制第一个小鼠和人脑的全脑细胞图谱。

目前的研究集中在颞中回（MTG），这是一个涉及语言、语义记忆处理和高阶视觉处理的领域。许多研究证明，MTG是衰老或临床前AD相关的内侧颞叶pTau与AD更高级阶段之间的过渡区，新皮层pTau延伸到大脑中，与痴呆密切相关。这种将跨研究数据整合到公共参考的策略具有高度可扩展性，并为AD社区提供了一个统一的框架。研究数据可在SEA-AD的网站（https://portal.brain-map.org/explore/seattle-alzheimers-disease）上免费获得。

受AD影响的MTG细胞，主要定位于表层，可以分为两个时期：早期和晚期。

OPC引起的少突胶质细胞丢失和髓鞘再生

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少突胶质细胞功能障碍和髓鞘分解，可能是AD的早期事件。在少突胶质细胞中，两种超型（Oligo_2和Oligo_4）在MTG和A9的早期都很脆弱。在BRAIN Initiative参考数据集的整个皮层柱中，都可以找到这两种超类型。CNP在两者中均有表达（尽管Oligo_4中更高），表明它们是髓鞘少突胶质细胞。团队还观察到一种OPC超型（OPC_2）的晚期减少，该超型（OPC超型）在皮质层2至6中发现。与公开可用的数据集相比，SEA-AD少突胶质细胞和OPC，在很大程度上与参考文献中描述的细粒度类型一致。大多数超类型具有一对一或一对多关系。

团队检查了对OPC分化为少突胶质细胞很重要的两种信号通路的表达：胰岛素样生长因子（IGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）。虽然PDGF基因的表达跨越多个细胞亚类，但IGF的表达仅限于抑制性中间神经元和一小部分小胶质细胞。CPS中后期，IGF1表达在几个抑制性中间神经元群中降低，表明这些抑制性群体可能是IGF1的主要来源和髓鞘形成变化的驱动因素。

在公开可用的数据集中，OPC中髓鞘再生程序的少突胶质细胞早期丢失。

总结

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1. AD综合图谱的构建：美国艾伦脑科学研究所在大脑的中颞回（MTG）区域描述了阿尔茨海默病（AD）的综合图谱，该区域是AD病理学的过渡区域，也是细胞类型表型聚合知识最多的区域。

2. AD进展的两个主要时期：早期阶段病理水平较低，认知不受影响，但神经元丢失和早期淀粉样蛋白病理出现；晚期阶段，AD病理、神经元丢失和认知障碍显著增加。

3. 神经元和非神经元细胞的变化：在AD的早期和晚期，不同类型的神经元和非神经元细胞表现出不同的变化，包括特定类型的兴奋性神经元和抑制性神经元的丢失。

4. AD病理学的生物学结果：研究结果表明，严重受影响的供体表现出广泛的细胞功能障碍，这可能是AD病理学和随后的认知能力下降的生物学结果。

5. 研究的临床意义：该研究提供了对AD细胞和分子事件的详细理解，有助于定义受影响细胞的具体类型、位置和疾病进展中的时间点，为未来的治疗策略提供了潜在的靶点。

参考资料：

1.Masters, C. L. et al. Alzheimer’s disease. Nat. Rev. Dis. Primers 1, 15056 (2015).

2.Jack, C. R.Jr et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer’s pathological cascade. Lancet Neurol. 9, 119–128 (2010).

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