陈海波教授：面对帕金森病症状波动，我们有何应对方案？
发布时间：2024-12-03 13:12 浏览量：2
近年来，帕金森病症状波动治疗领域的进展值得关注，包括单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）在内的药物疗法发展迅速。本期我们邀请
北京医院陈海波教授
，就帕金森病的症状波动管理及MAO-BI的治疗价值，为我们梳理循证证据，厘清临床思路，助力帕金森病优化诊治。陈海波 教授
北京医院神经内科首席专家，主任医师
北大医学部神经病学系副主任，教授
中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组组长
中华医学会行为医学分会常委
北京医学会帕金森病与运动障碍分会主任委员
《中华神经科杂志》副总编辑
危害不容小觑，从指南看帕金森病症状波动推荐治疗方案
论坛报
帕金森病为中老年人群中常见的神经退行性疾病。能否请您介绍一下，帕金森病症状波动给患者带来的具体影响有哪些？为何要关注帕金森病症状波动？
陈海波教授：帕金森病是一种常见的中老年神经退行性疾病，我国65岁以上人群患病率为1.7%，预计到2030年患病人数将达到500万人[1]。该病的主要治疗方法是药物治疗，尤其是左旋多巴类药物，在国内外都被认为是治疗帕金森病的金标准。然而，随着治疗时间的延长，患者可能会出现症状波动。那么何为症状波动？简单说就是症状控制不稳定，时好时坏。至少有两种类型，一种叫剂末现象，表现为患者在服药后症状得到暂时缓解，但疗效维持时间随疾病进展而缩短，运动症状在下次服药前再次出现。另一种叫开关现象，患者可能会突然经历症状的加重，但与药物的服用时间无关。究其原因，是由于药物半衰期较短，随着病情的发展脑内多巴胺细胞数量减少，缓冲能力下降而产生所谓脉冲样刺激有关。
症状波动对患者的日常生活可造成显著影响。例如，一些患者在早晨服药后能够正常进行日常活动，如吃饭、洗脸、刷牙，甚至外出购物或在公园活动。但到了上午晚些时候，他们必须返回家中，否则可能会进入“关期”，此时动作迟缓的症状会再次出现，严重影响他们的行动能力。以上情况不仅影响患者的生活质量，还可能对家庭造成影响。患者可能需要更多的关注和照料，甚至带来更多经济负担。
综上所述，帕金森病的症状波动是一个复杂且多面的问题，它不仅涉及到药物治疗的局限性，还涉及到患者生活的方方面面，需要我们重点关注。
论坛报
根据《2020 中国帕金森病治疗指南（第四版）》、《2021 中国中晚期帕金森病运动症状治疗的循证医学指南》[2]等领域内重要指南，当下对于帕金森病症状波动的治疗有哪些推荐方案？陈海波教授：帕金森病患者症状波动的原因和药物半衰期短、多巴胺细胞进一步减少导致的缓冲能力丧失有关。短半衰期药物出现的血药浓度的变化被称为脉冲样刺激，即血药浓度高时对多巴胺受体的刺激强度强，反之刺激减弱，这种或强或弱的刺激可能造成运动并发症（症状波动和异动症）。目前针对多巴胺细胞减少，临床上尚无有效控制方案，但可通过药物调整来延长药物作用时间，从而减少症状波动（图1）。
图1 《2020 中国帕金森病治疗指南（第四版）》中有关症状波动的处理原则
首先，可以通过增加服药次数来应对疗效缩短的问题。例如，如果原本每五小时服用一次药物，现在可能需要每三到四小时服用一次，以保持药物浓度的稳定。其次可考虑多巴胺受体激动剂（DAs），这类药半衰期通常比左旋多巴类药物（通常1.5小时左右）更长，可达6-12小时甚至更久，从而提供更稳定的血药浓度长，从而减少症状波动的发生。
除上述药物疗法外，单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）在症状波动中的作用亦受到关注。左旋多巴在体内代谢为多巴胺后会逐步降解，而单胺氧化酶B在此过程中可发挥重要作用：MAO-BI可抑制单胺氧化酶B从而减缓多巴胺降解速度，延长脑内多巴胺高浓度时间，起到减少剂末现象的疗效。儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂也是推荐的药物之一，它主要作用于周围组织，通过抑制左旋多巴的降解，延长其半衰期，从而使更多的左旋多巴进入脑内转变为多巴胺从而改善症状波动。此外，腺苷A2A拮抗剂伊曲茶碱等药物也可作为治疗选项，但在国内尚未上市。
最后，如药物治疗效果欠佳，还可以考虑手术治疗或康复治疗，但手术治疗[如脑深部电刺激（DBS）]的费用较高，可能给患者带来明显经济负担。
数往知来，疗效安全兼顾，新型MAO-BI未来可期
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MAO-BI类药物近年来有了很大发展，请问MAO-BI在帕金森病症状波动治疗中扮演了怎样的角色，其发展历程如何？
陈海波教授：在历经几十年发展后，MAO-BI目前已有三代药物问世。第一代司来吉兰于1989年上市，其对单胺氧化酶B的抑制强度稍弱。第二代雷沙吉兰2005年上市，药物更具选择性，对单胺氧化酶B的抑制作用进一步加强。新一代MAO-BI甲磺酸沙非胺片2015年在国外上市，其具有双通道抑制作用，抑制作用和选择性更强（MAO-B/MAO-A可达到1000倍），副作用也随之减少。此外，与第一代、第二代药物的不可逆抑制作用相比，新一代药物具有可逆结合的特点。
在帕金森病症状波动的治疗中，MAO-BI在基础研究中显示出一定程度的疾病修复治疗作用，其长期使用可能延缓病情进展。而无论是第一代、第二代还是新一代药物，均能够明显改善运动症状，减少震颤，改善运动迟缓和强直症状。与左旋多巴联用时，可以改善剂末现象，明显提高患者生活质量。
值得一提的是，新一代MAO-BI甲磺酸沙非胺片在症状波动治疗中，能够显著缩短“关”期时间，延长“开”期时间，并具有长期疗效。
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甲磺酸沙非胺片作为新一代MAO-BI药物，您认为其在帕金森病症状波动的治疗中具有哪些优势？其未来的应用前景如何？
陈海波教授：从机制学角度而言，甲磺酸沙非胺片具有双重作用，通过对单胺氧化酶B的抑制作用增加脑内多巴胺浓度、增长其维持时间。通过对离子通道阻滞的作用抑制谷氨酸的过量释放，改善神经元过度兴奋，进而改善一系列非运动症状。
分析相关循证证据，甲磺酸沙非胺片临床研究明确证实其疗效，XINDI研究提示其能够缩短“关”期时间1.1小时，并延长“开”期时间1.07小时[3]。运动症状方面，统一帕金森病评分量表第三部分（UPDRSⅢ）评分降低3.8分，显著改善运动迟缓、肌强直、静止性震颤、步态障碍。药物同时可改善非运动症状，如疼痛、情绪障碍和睡眠障碍，疼痛药物使用次数减少23.6%，其中79.7%来自直接药物作用[4]。汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分降低0.57分，爱泼沃斯嗜睡量表（ESS）和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分自基线变化分别降低24.7%和19.8%[5,6]。安全性方面，XINDI研究还提示，甲磺酸沙非胺片的不良事件发生率与安慰剂组相比无显著差异，显示了其良好的安全性和耐受性。真实世界研究数据显示沙非胺安全性良好，未出现新的不良事件，90%为轻中度，大多数未采取治疗措施可缓解。同时沙非胺在老年人群等特殊人群中安全性良好。
此外，甲磺酸沙非胺片具有长期疗效。研究[6]表明，甲磺酸沙非胺片能够为帕金森病患者提供持续的生活质量改善。
结合以上优势，甲磺酸沙非胺片获得了包括中国帕金森病治疗指南、中国中晚期帕金森病运动症状治疗的循证医学指南、国际帕金森和运动障碍学会循证医学综述、欧洲德尔菲共识[1,2,7,8]等在内的国内外权威指南的推荐，被评为对症状波动患者有效（1级证据，A类推荐）。
小结
帕金森病症状波动危害不容忽视，目前临床已有多种策略应对剂末现象和开关现象。而作为新一代MAO-BI的甲磺酸沙非胺片，其优秀的疗效与安全性均值得更多关注。希望新型药物能够得到应用，让帕金森病患者的症状波动能得到持续改善，从而拥有更高质量的生活与更加自由的人生！
参考文献
1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第四版)[J].中华神经科杂志, 2020, 53(12):14.
2.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中国中晚期帕金森病运动症状治疗的循证医学指南[J]. 中国神经免疫学和神经 病学杂志,2021,28(5):347-360.
3.Wei Q, Tan Y, Xu P et al. The XINDI Study: A Randomized Phase III Clinical Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Safinamide as Add-On Therapy to Levodopa in Chinese Patients with Parkinson's Disease with Motor Fluctuations. CNS Drugs. 2022 Nov;36(11):1217-1227.
4.Cattaneo C, et al. Effects of Safinamide on Pain in Fluctuating Parkinson's Disease Patients: A Post-Hoc Analysis. J Parkinsons Dis. 2017;7(1):95-101.
5.García DS,et al. Safinamide improves sleep and daytime sleepiness in Parkinson's disease: results from the SAFINONMOTOR study. Neurol Sci. 2022 Apr;43(4):2537-2544.
6.Cattaneo C, Jost WH, Bonizzoni E. Long-Term Efficacy of Safinamide on Symptoms Severity and Quality of Life in Fluctuating Parkinson's Disease Patients. J Parkinsons Dis. 2020;10(1):89-97.
7.Fox SH, et al. International Parkinson and movement disorder society evidence-based medicine review: Update on treatments for the motor symptoms of Parkinson's disease. Mov Disord. 2018 Aug;33(8):1248-1266.
8.Stocchi F, et al. Safinamide in the treatment pathway of Parkinson's Disease: a European Delphi Consensus. NPJ Parkinsons Dis. 2022 Feb 21;8(1):17.