守护骨骼健康：持续使用二甲双胍与老年2型糖尿病患者骨折风险较低相关

近期一项发表在

Diabetes Research and Clinical Practice

研究设计

一项基于人群的回顾性队列研究，采用2014至2020年台湾医保索赔数据，选择年龄≥50岁、二甲双胍使用基础上启动二线口服降糖治疗的T2DM患者，评估二甲双胍依从性对骨折风险的影响。排除了有代谢性骨病病史，如佝偻病、骨软化症和甲状旁腺功能亢进的患者，如果患者有骨折病史、接受抗骨质疏松药物或胰岛素治疗也排除研究。根据用药依从性【定义为药物持有率（MPR）>40%且处方间隔≤90天】将患者分为二甲双胍依从组和未依从组，并通过倾向性评分匹配（PSM）平衡两组的基线特征。二线口服降糖药（OAD）可能会影响骨折风险，例如，磺脲类（SU）和噻唑烷二酮类药物与骨折风险增加有关，而关于钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的证据仍然不一致，故将随访前3个月使用的OAD纳入分析。

主要评价指标为骨折发生率，包括所有类型的骨折事件，通过医保索赔数据中的住院和门诊诊断、手术干预代码来识别。次要评价指标包括主要骨质疏松性骨折（MOF）发生率，具体为髋部、椎体和桡骨骨折的发生率。

研究结果

0 基线特征

倾向性评分匹配后，二甲双胍依从组和未依从组各有38,011名患者。两组患者的平均年龄分别为61.82岁和61.83岁，男性比例均为55.3%。两组在糖尿病并发症严重程度指数（aDCSI）评分、合并用药情况以及其他基础疾病方面均无显著差异（表1）。未依从组中磺脲类、二肽基肽酶4抑制剂（DPP4i）或SGLT2i应用比例更高。

表1. 倾向性评分匹配后二甲双胍组依从组和未依从组的基线特征

注：aDCSI：糖尿病并发症严重程度指数；ACE：血管紧张素；DPP4：二肽基肽酶-4 ；SGLT2：钠-葡萄糖共转运蛋白-2

标准化平均差（SMD）＜0.1表示两组之间没有差异。

0 研究结果

1）二甲双胍显著降低骨折风险

二甲双胍依从组和未依从组的骨折发生率分别为每1000人年6.10次和8.28次，调整后的亚分布风险比（aSHR）为0.76（95%置信区间CI：0.69–0.83，P

表2. 二甲双胍依从性与接受二线口服降糖药治疗的T2DM患者的骨折发生风险

aSHR，调整后的亚分布风险比；CI，置信区间。

*采用竞争风险模型分析，其中死亡被视为竞争风险；调整的变量列于表1。

2）亚组分析

无论年龄、性别或aDCSI如何，都发现二甲双胍依从组骨折风险较低。同时使用SU、DPP4i或SGLT2i与骨折风险降低无关（图1）。

图1. 不同亚组中骨折发生风险

aSHR，调整后的亚分布风险比；CI，置信区；aDCSI：糖尿病并发症严重程度指数；DPP4i：二肽基肽酶-4抑制剂；SGLT2i：钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂

*采用竞争风险模型分析，其中死亡被视为竞争风险；调整的变量列于表1。

3）敏感性分析

为验证研究结果的稳健性，进行了多项敏感性分析。将药物处方间隔设为45天来定义二甲双胍依从性，结果发现二甲双胍依从组的骨折发生率仍显著低于未依从组，aSHR为0.82（95%CI：0.73–0.91，P

专家点评

李玉姝 教授

这项研究结果表明，持续使用二甲双胍与骨折风险的显著降低有关，与未依从患者相比可使骨折风险降低24%，这种保护性效应在所有类型骨折和主要骨质疏松性骨折（包括髋部、椎体和桡骨）中均观察到一致性结果，且在髋部骨折中观察到的效果比椎体或桡骨骨折更为显著。同时，在不同的亚组（年龄、性别、aDCSI评分）中，二甲双胍依从性与骨折风险降低之间存在一致性的关联，因此二甲双胍对年轻和老年患者以及有无糖尿病相关并发症的个体均有保护效应，表明二甲双胍对骨骼健康的影响具有广泛的适用性。但当二甲双胍与DPP4i或SGLT2i联合使用时，并未观察到骨折风险的显著降低，这可能与统计功效有限或绝对风险差异较小有关。鉴于联合治疗在临床实践中经常被处方，需要进一步研究以明确联合治疗对骨折风险的潜在影响。敏感性分析结果的一致性增强了长期二甲双胍依从性与降低骨折风险之间真实关联的有效性。

二甲双胍可能通过多种细胞层面的机制影响骨骼稳态：①通过下调骨形成负调节因子（包括sclerostin和DKK1）促进成骨细胞的合成代谢；②增加核因子κB配体激活受体和骨保护素的表达，增强成骨细胞功能，并通过增加碱性磷酸酶活性和矿化作用促进骨骼形成，这些效应是通过激活AMPK通路介导的；③抑制破骨细胞形成，减少骨吸收，维持骨密度。除了对成骨细胞和破骨细胞层面的双重作用外，在老年T2DM患者中二甲双胍还可能通过改善肌肉力量和协调性降低跌倒风险，从而降低创伤性骨折风险。

尽管这项研究提供了有价值的见解，仍需注意存在一些局限性。例如，研究是基于观察性数据进行的，可能存在一些未被控制的混杂因素；关注的是亚洲人群，其结果是否适用于其他种族还需要进一步验证；索赔数据库中的骨折诊断代码可能无法完全捕捉到所有骨折病例；无法确认患者是否使用了医保索赔数据库未涵盖的药物。

未来，需要进一步研究来证实二甲双胍在降低骨折风险方面的效果，探索其潜在的作用机制，并关注二甲双胍在不同患者群体、与其他药物联合使用对骨折风险的影响，以便为临床治疗提供更全面的指导。

李玉姝 教授

辽宁省医学会内分泌学分会副主任委员、甲状腺学组组长

辽宁省医学会骨质疏松及骨矿盐疾病分会候任主任委员

中华医学会内分泌学分会骨代谢学组委员

中华医学会骨质疏松及骨矿盐疾病分会委员

中华全科医师杂志编委，美国临床内分泌代谢杂志（JCEM）编委

主持国家自然科学基金课题，参加国家科技部重点研发计划项目

参与研究成果获得过国家科技进步二等奖和辽宁省科技进步一等奖

注意：二甲双胍在中国尚未获批预防骨折的适应症。本文仅供医疗卫生专业人士学术交流。

参考文献

CN-MET-00119 有效期到2027年7月9日

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