四川大学华西医院，成功逆转老年痴呆！

阿尔茨海默病（AD）是一种毁灭性的神经退行性疾病，其特征是 β 淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经纤维 tau 缠结。Aβ 聚集体引发 tau 功能障碍和神经元损伤，启动疾病进程。LRP1 是低密度脂蛋白受体家族成员，是能够将 Aβ 从脑实质排出到血液中的关键转运受体。其中内皮 LRP1 在清除 Aβ 中起着至关重要的作用，其表达随着年龄的增长而降低。

图 1：文章标题

2025 年 10 月，四川大学华西医院的 Giuseppe Battaglia、龚启勇、田肖和团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志发表论文 Rapid amyloid-β clearance and cognitive recovery through multivalent modulation of blood–brain barrier transport。该研究利用 LRP1 受体的运输特性，设计了一种具有「中等亲合力」的纳米药物，通过精确控制其表面配体数量，将其「编程」为优先激活 PACSIN2 通路，并通过 AD 模型小鼠进行验证。研究结果显示仅仅 2 小时就能清除脑中接近 50% 的 Aβ，并且记忆恢复持续半年！研究团队将治疗策略从传统的「克服血脑屏障（BBB）障碍以递送药物」提升为「主动修复 BBB 的生理清除功能」，实现了从「运输」到「修复」的范式转变。

1. AD 疾病进程中，BBB 的 LRP1 运输通路发生从 PACSIN2 到 Rab5 的病理偏移

既往研究表明 LRP1 可以介导不同的运输路线，这些路线受到配体-受体相互作用的亲和力的影响。高亲和力结合促进受体聚集和磷脂酰肌醇结合网格蛋白装配蛋白的募集，触发网格蛋白介导的内吞作用和早期内体中 Rab5 依赖的分选。这种途径经常导致溶酶体降解，从而减少了可用于进一步转运的膜结合 LRP1（病理性降解路径）。相反，中等亲和力的货物与 PACSIN2 结合，这种非钙离子转运途径绕过降解性内溶酶体系统，使 LRP1 货物快速、无降解地输送到脑实质，或在外排的情况下，进入外周循环（生理性清除路径）。

图 2：LRP1 穿梭脑内皮细胞的示意图

研究团队首先通过对不同月龄（3 月龄和 12 月龄）的 AD 模型小鼠和野生型小鼠脑切片进行染色，标记 LRP1、Aβ、内皮细胞标志物 CD31 和周细胞标志物 CD146 后发现在 AD 模型小鼠中，随着疾病进展和年龄增长，脑内皮细胞上的 LRP1 表达下降；同时将脑组织分离为「血管」和「脑实质」两部分，定量其中 Aβ、LRP1、PACSIN2 和 Rab5 的蛋白水平，发现在 AD 模型小鼠中，随着疾病进展和年龄增长其运输通路从生理性的 PACSIN2 介导的转胞吞，转向病理性的 Rab5 介导的降解途径。通过皮尔逊共定位系数分析 LRP1/Aβ 与 CD31/CD146 的空间共定位关系发现随着年龄增长，Aβ/LRP1 与内皮细胞的关联性减弱，而与周细胞的关联性增强，表明 LRP1 从内皮细胞向周细胞的转移与 Aβ 清除能力下降相关。

图 3：AD 和野生型小鼠蛋白质表达谱的比较分析

2. A₄₀-POs 能高效促进 Aβ 从脑内向血液的清除

中等亲和力的多价单位可以触发 PACSIN2 介导的胞转作用。因此，研究团队假设使用多价 LRP1 靶向纳米颗粒可能恢复 LRP1 从大脑转运 Aβ 的能力，并可能清除 AD 模型中的 Aβ 沉积。研究团队设计一种纳米药物 Angiopep-2，并能够精确控制其表面配体密度。通过不同的给药治疗发现仅 40 个配体密度的纳米药物（A₄₀-POs）在 2 小时内使脑内的 Aβ 下降近 50%，同时血浆 Aβ 水平升高 8 倍。同时 PET-CT 活体成像显示，A₄₀-POs 处理 12 小时后，脑内 Aβ 的标准化摄取值显著下降。3D 成像结果进一步表明，A₄₀-POs 处理使全脑 Aβ 总体积减少了 41%，并且这种清除在各个脑区普遍发生。

图 4：A40-POs 治疗降低 APP/PS1 小鼠脑 Aβ 负荷

3. A₄₀-POs 通过重塑 BBB 运输通路表型，实现功能修复

进一步分析 BBB 表型发现，A₄₀-POs 处理后 LRP1 与内皮细胞标志物 CD31 的共定位恢复到与野生型小鼠相似的水平，同时 LRP1 和 PACSIN2 水平显著上调，而 Rab5 水平显著下调。STED 显微镜显示，治疗后 LRP1 在血管壁上呈现簇状分布（活跃转胞吞作用的形态学特征）且血管周围的 Aβ 沉积被清除。

图 5：A40-POs 处理恢复了 BBB 表型

4. A₄₀-POs 单次治疗能实现快速且持久的认知功能改善

进一步通过行为学测试发现 A₄₀-Pos 具有认知功能改善的作用。水迷宫结果显示治疗后，AD 小鼠的逃避潜伏期和游泳路径显著缩短，在空间探索阶段，原平台位置的停留时间和穿越次数显著增加，其表现与野生型小鼠无统计学差异。在治疗 6 个月后重复测试，其认知改善效果依然存在，这些结果显示 A₄₀-Pos 的治疗效果能持续半年以上。同时在其他两项行为学测试中发现，治疗组的筑巢评分和蔗糖偏好度均显著高于未治疗的 AD 模型组，表明其日常生活能力和情绪状态得到改善。

图 6：行为测试表明 A40-PO 治疗提高了 APP/PS1 小鼠的表现

综上所述，本研究提供了一个极具创新性的 AD 治疗范式，它不再将 BBB 视为被动的「关卡」，而是将其视为一个可以主动干预和修复的「功能器官」。通设计出能调控细胞膜运输命运的纳米药物 A40-Pos，实现了快速高效清除 Aβ、纠正 BBB 的运输通路失衡，上调功能性受体并带来长达数月的认知和行为改善。这项研究为开发 AD 纳米药物奠定了坚实的理论和实验基础。

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