ASH国际视野丨Jeff Sharman教授：如何重塑老年DLBCL治疗策略？

编者按 ：

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是常见的侵袭性淋巴瘤，在老年患者中治疗尤为棘手。标准R-CHOP方案对于高龄或伴有严重合并症的个体，常因耐受性问题而应用受限，导致这部分患者存在未满足的治疗需求。因此，探索高效且安全的替代方案已成为临床研究的重点。近年来，以CD20/CD3为靶点的双特异性抗体莫妥珠单抗的出现，为这一难题带来了新希望。在近期举行ASH会议上，

Willamette Valley癌症研究所的Jeff Sharman教授团队

报告了该药在初治老年DLBCL患者中的关键研究数据，引发了广泛关注。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀Jeff Sharman教授梳理该研究的核心发现，并综述本次会议中展示的其他血液肿瘤领域重要进展。

Jeff Sharman教授：

Willamette Valley癌症研究所血液学研究的医学主任Jeff Sharman教授及其团队，在本次会议上报告了莫妥珠单抗用于初治老年弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的安全性及有效性数据。该研究纳入人群为80岁及以上，或年龄在65至80岁之间且因合并疾病无法接受R-CHOP化疗的患者。鉴于R-CHOP方案在老年患者中应用存在挑战，莫妥珠单抗有望成为该群体安全有效的替代治疗选择。

研究结果显示，70%的患者对治疗产生应答，其中约半数达到完全缓解，且多数完全缓解病例实现了微小残留病灶阴性。安全性方面，仅12%的患者出现细胞因子释放综合征，除一例为2级外，其余均为1级。在达到完全缓解的患者中，治疗反应呈现持久性，且缓解状态得以持续维持。基于上述结果，进一步研究正在规划中，旨在探索以莫妥珠单抗为基础的治疗方案替代R-CHOP化疗用于老年弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的可能性，目前正就多种实施方案进行评估。

Jeff Sharman教授指出，本次会议还公布了多项血液肿瘤领域的重要研究进展。在急性髓系白血病中，传统“3+7”方案与阿扎胞苷联合维奈克拉的对比研究显示出新型疗法的显著优势；多发性骨髓瘤领域的研究提示，双特异性抗体联合达雷妥尤单抗的挽救治疗具有显著疗效；慢性淋巴细胞白血病的相关研究则对固定疗程疗法与持续BTK抑制剂治疗进行了比较。这些报告共同呈现了本次会议丰富而前沿的学术内容。

Hello my name is Jeff Sharman. Medical Director of Hematology Research at the Sarah Cannon Research Institute. I had the honor and privilege of presenting on behalf of my colleagues the safety and efficacy of mosunetuzumab amongst patients with treatment-naive Diffuse Large B-cell Lymphoma in an elderly population. These patients were age 80 or above, or they could be age 65 to 80 provided they had medical comorbidities that precluded them from receiving R-CHOP chemotherapy. R-CHOP chemotherapy is a challenging medication to administer in the older population so the hope was that mosunetuzumab would represent a safe and effective option. What we found was that 70% of treatment patients had a response to therapy, about half of patients had a complete response to therapy, and in many cases that was MRD negativity that they achieved. And it did so in a safe way. We found that only 12% of patients, 12% of patients had cytokine release syndrome, and those were all grade one with the exception of one episode of grade two. For those patients who had a complete response, it appeared that the treatment effect was durable and that those complete responses were ongoing. So we're pleased to see what the next steps will be for this. We're hoping that we will be able to design a study that will potentially replace R-CHOP chemotherapy as a treatment option amongst elderly subjects with Diffuse Large B-cell Lymphoma, and planning is underway for that with several different options in terms of how we could do that.There's been a number of really exciting data presentations. We've seen very important studies in acute myelogenous leukemia in which 3+7 has been compared to azacitidine and venetoclax with really impressive benefit for the novel therapy. We've seen provocative studies in multiple myeloma where salvage therapy with bispecific antibodies and Darzalex can be very effective. We've seen very impressive studies in CLL where fixed duration studies are compared to indefinite treatment with BTK inhibitors. So it's really been a very exciting conference.

研究摘要

62：固定疗程皮下注射莫妥珠单抗单药治疗初治老年/不适于标准化疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者：II期MorningSun研究的中期结果

背景：

莫妥珠单抗是一种即用型、靶向CD20xCD3的T细胞衔接双特异性抗体，可重定向T细胞以清除B细胞，包括导致恶性疾病的B细胞。莫妥珠单抗已获美国FDA和欧洲EMA批准，作为固定疗程静脉注射治疗，用于既往接受过≥2线治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤，并且可在门诊环境中给药，无需强制住院。莫妥珠单抗单药治疗的初步I/II期数据在初治弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中显示出显著的疗效和可控的安全性（NCT03677154；Olszewski等人，ASH 2022）。II期MorningSun研究首次评估了皮下注射莫妥珠单抗单药治疗在初治老年/不适于标准化疗的DLBCL患者中的疗效和安全性；我们报告该项研究的中期分析结果。

MorningSun（NCT05207670）是一项开放标签、多中心、II期篮子研究，旨在评估皮下注射莫妥珠单抗单药治疗在B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、疗效和药代动力学。在DLBCL队列中，入组了年龄≥80岁或年龄65-79岁且被认为不适合接受化学免疫治疗的合格患者，研究主要在美国的社区医疗中心进行。治疗不强制要求住院。莫妥珠单抗皮下注射采用阶梯递增剂量：第1周期第1天（5毫克）、第8天（45毫克）和第15天（45毫克），随后在21天周期的第1天给予45毫克，最多治疗17个周期或直至出现不可接受的毒性。该队列的主要终点是首次研究治疗后24个月的无进展生存率。次要终点包括客观缓解率、完全缓解率、至缓解时间、缓解持续时间、完全缓解持续时间、总生存期和安全性。使用AOA-NHL检测法进行了探索性循环肿瘤DNA分析。

总体入组49例患者，大多数在社区医疗中心（社区中心，n=34；学术中心，n=15）。36例患者为DLBCL，6例为高级别B细胞淋巴瘤，2例为富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤，1例为3B级FL（组织学缺失/其他淋巴瘤，n=4）。中位年龄82.5岁（范围：71-101）；分别有63.3%和20.4%的患者ECOG体能状态评分为1分和2分；40.8%为Ann Arbor分期IV期疾病；51.0%有结外侵犯；18.4%有大肿块；53.1%的IPI评分为3-5分。截至2025年2月10日的临床数据截止日，23例（46.9%）患者已停止治疗，主要原因是疾病进展（n=12，24.5%）或不良事件（n=5，10.2%）；中位随访时间为12.5个月（范围：1.4-30.8），接受治疗的中位周期数为14（范围：1-17）。12个月无进展生存率为68.8%（95%置信区间：52.1-80.6），12个月总生存率为77.2%（95% CI：61.1-87.3）。客观缓解率和完全缓解率分别为73.5%和59.2%。中位至缓解时间为2.7个月（范围：2.5-6.1）。12个月时的缓解持续率和完全缓解持续率分别为84.6%（95% CI: 66.8-93.3）和95.0%（95% CI: 69.5-99.3）。最常见的任何级别不良事件是注射部位反应（n=25, 51.0%），其中大部分为1级（n=24, 49.0%）。65.3%（n=32）的患者发生了3/4级不良事件，最常见的是感染（16.3% [n=8]）和中性粒细胞计数减少（10.2% [n=5]）；42.9%（n=21）的患者发生了严重不良事件。4例患者发生了5级不良事件（分别为充血性心力衰竭、肠扭转、不明原因死亡和颅内出血各1例）；根据研究者评估，均与莫妥珠单抗无关。46.9%（n=23）的患者发生感染（1/2级，30.6% [n=15]；3级，16.3% [n=8]）；未观察到4/5级感染。未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征事件。12.2%（n=6）的患者报告了细胞因子释放综合征，其中1级事件占10.2%（n=5），2级事件占2.0%（n=1），均已缓解。在可评估的达到完全缓解的患者（n=16）中，68.8%（n=11）的患者达到微小残留病灶阴性（p值临界值0.005）。

对于初治老年和不适于化学免疫治疗的DLBCL患者，仍然存在对有效、无化疗治疗方案未满足的需求。MorningSun研究的中期数据表明，固定疗程的皮下注射莫妥珠单抗单药治疗在此类患者中具有活性，疗效令人鼓舞，安全性可控，不良事件主要为轻度至中度，允许在社区诊疗实践中进行门诊给药。

专家简介

Jeff Sharman 教授

Willamette Valley癌症研究所研究主任

美国肿瘤网络（The US Oncology Network）的血液学研究医学总监

他熟稔各类癌症的最新科学突破，在推动多项重要治疗进展中发挥了关键作用，并在当今科学文献中著作颇丰，包括在《新英格兰医学杂志》、《临床肿瘤学杂志》、《血液》等顶级期刊上发表多篇论文。他所在的研究项目已在多种癌症类型的研究中赢得了国际声誉，Sharman医生本人也常在美国、亚洲和欧洲的重要学术会议上报告其研究发现。

Sharman医生的研究工作助力Willamette Valley癌症研究院跻身于多个令人振奋的新兴研究领域的前沿，包括免疫治疗、靶向治疗和个性化医疗。他表示：“虽然科研的进展为希望开辟了新的道路，但对我而言，最重要的始终是在患者最需要的时刻陪伴在他们身边。由此建立的医患关系往往深刻而紧密，这也让我收获颇丰。”