老年痴呆有救了？新疗法不打针不吃药，中国科学家：直接换细胞！

小胶质细胞

被称为“大脑的免疫卫士”，因其在中枢神经系统中承担着核心的免疫功能。

这类细胞并非起源于骨髓，而是在胚胎发育极早期（卵黄囊阶段）由一群原始的髓系前体细胞分化而来，并在血脑屏障形成前迁入脑内。此后，它们长期驻留于中枢神经系统，通过吞噬、免疫监视和炎症调控等机制，维持大脑的免疫稳态。

然而，在慢性神经炎症状态下，小胶质细胞也可能转为“双刃剑”，加剧神经损伤。因此，对其功能的理解需兼顾保护性与潜在致病性。

近二十年来，研究发现小胶质细胞不仅具有免疫功能，还参与突触修剪、神经环路塑造等非免疫作用，成为神经科学领域的热点。基于此，科学家提出一种创新治疗策略：

小胶质细胞替换疗法

。

其核心原理是——若某种神经系统疾病由小胶质细胞携带的致病基因突变引发（如某些遗传性脑白质病变），则可通过移植携带正常基因的健康小胶质细胞，替换全脑范围内的病理性细胞，从而从病因层面实现根治。

然而，这一设想长期难以实现。传统骨髓移植虽可引入外源髓系细胞，但在全脑中小胶质细胞的替换率通常不足2%，最高仅约10%，远未达到治疗所需水平。根本原因在于，小胶质细胞具有高度自我更新能力，且对“外来者”存在排斥机制。突破的关键在于深入理解其

更替机制

。

自2015年实验室成立以来，我们系统解析了小胶质细胞稳态维持与更新的分子基础，并据此开发出三种高效、互补的替换策略，为临床转化提供了多种可行路径。

为何必须采用细胞替换而非常规基因治疗？原因有二。

首先，小胶质细胞作为专职免疫细胞，会主动识别并清除病毒载体（如腺相关病毒AAV）。即便将AAV注入脑内，也极易被吞噬降解，无法有效递送治疗基因。其次，即便使用经改造的慢病毒或新型AAV变体，其感染范围仍局限于注射位点周边，难以实现全脑覆盖。

而许多小胶质细胞相关疾病（如LSP）呈弥漫性分布，局部干预无法根治。唯有通过全局性细胞替换，才能完成全脑尺度的基因修正。

这一研究路径印证了基础科学的价值。正如复旦大学“自由而无用”的精神所倡导——看似远离临床的机制探索，往往是颠覆性技术的源头。我们对小胶质细胞更替原理的深入理解，正是源于多年“坐冷板凳”的基础工作，最终催生了这一全新细胞治疗范式。

当前，神经退行性疾病治疗仍面临巨大挑战。以阿尔茨海默病（AD）为例，尽管已知β-淀粉样蛋白沉积是关键病理特征，但靶向该通路的疗法临床效果有限。

这提示我们对疾病的认知仍如“盲人摸象”——需多角度、多团队协同拼凑完整图景。小胶质细胞替换策略的提出，正是基于对特定罕见病（如LSP）致病机制的精准把握。LSP是一种致死性遗传性脑白质病变，其致病基因十余年前才被鉴定，且明确在小胶质细胞中表达。这为细胞替换疗法提供了理想靶点。

罕见病虽发病率低，但绝不应被忽视。我们相信，LSP若能成为首个通过小胶质细胞替换成功治疗的人类疾病，该策略将有望拓展至其他由小胶质细胞功能异常驱动的神经疾病。当前，光遗传学、基因编辑、新型病毒载体等技术日新月异，为神经疾病治疗带来前所未有的工具箱。

但任何疗法走向临床，都必须经过严谨的细胞实验、动物模型验证及伦理审查。监管的审慎并非阻碍，而是对患者安全的必要保障。

未来，随着对小胶质细胞生物学认知的深化与技术平台的成熟，这一“以细胞换细胞”的策略或将成为攻克顽固性脑病的新希望。

而这一切的起点，正是那些曾被视为“无用”的基础研究——

它们默默构筑起通往治愈之路的基石。