拒绝重磅老年痴呆新药上市？欧洲监管机构的决定遭受质疑

7月25日，欧洲药品管理局 (EMA) 人用药品委员会（CHMP）发布了关于重磅阿尔茨海默病（AD）药物“仑卡奈单抗（lecanemab）”的审批意见，建议拒绝批准其上市许可。

作为20年来美国食品药品监督管理局（FDA）唯一完全批准的AD靶向治疗新药，此前仑卡奈单抗已接连获得了美国、日本、中国、韩国、以色列监管部门的上市批准。目前，英国药监机构MHRA也正在考虑是否授予许可，据信预计将很快做出决定。

EMA的决定让众多医生和患者大失所望。英国阿尔茨海默病研究中心首席医疗官Jonathan Schott教授表示，虽然仑卡奈单抗不能治愈AD，但临床试验证据表明，它可以减缓轻度患者的病情进展，提高他们生活质量，并减少对护理人员的影响。

虽然谨慎地考虑至关重要，“但EMA的建议与美国、日本等其他国家做出的决定相悖，这些国家的监管机构已经批准了这种药物，并制定了风险管理计划以应对潜在的副作用。” Jonathan Schott教授称。

仑卡奈单抗的持有者卫材和渤健则在26日发表声明，称将尽快寻求重新审查意见，让符合条件的患者能尽快获得治疗。

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EMA为何拒绝仑卡奈单抗？

仑卡奈单抗是一种抗β样淀粉蛋白（Aβ）药物，它通过清除大脑中有毒的Aβ蛋白，进而逆转AD的病理发展，延缓疾病临床进程，被认为是阿尔茨海默病治疗史中的一个里程碑。

而根据EMA的说法，建议拒绝仑卡奈单抗的理由，是无法确信其治疗的收益风险比。但在此前批准仑卡奈单抗上市的国家，监管部门普遍认为，相比严峻的AD疾病负担，仑卡奈单抗的副作用发生风险、发生后的应对措施总体可控，认为获益大于风险。

“仑卡奈单抗已证明有可能减缓疾病进展，而且研究表明确实有效。”英国神经科学协会主席Tara Spires-Jones教授在接受采访时称。伦敦大学学院阿尔茨海默病专家Bart De Strooper教授则发表声明表示，（EMA）这种保守的做法意味着，那些渴望证明能得到有效治疗药物的患者和医生，现在无法获得这种药物。

“目前尚无可用的（AD）治疗方法。抗癌药物也有严重的副作用，如果我们一直都如此‘谨慎’，我们今天可能仍然无法获得癌症治疗。”De Strooper教授说。

据了解，在抗β样淀粉蛋白药物出现前，临床针对AD患者普遍使用的药物包括胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂等，但均属于对症治疗药物，只能在痴呆期一定程度改善认知，提高生活质量，无法根本上延缓或扭转AD进程。按照流行病学研究，AD患者从早期发展至中、晚期直至死亡，平均约5到6年。

根据欧洲阿尔茨海默病协会网站的数据，欧盟目前约有800万人患有痴呆症，其中AD占一半以上。卫材公司在声明中表示，对“CHMP的负面意见极为失望”。

“这是一个可能会让更多AD患者群体感到失望的决定。AD是一种不可逆的神经退行性疾病，对于AD患者，针对疾病进展潜在原因的创新性疗法治疗需求仍未能得到满足。卫材将寻求重新审查CHMP的意见，并将与相关部门合作，确保欧盟符合条件的早期 AD 患者，能够尽快获得治疗。”声明称。

据悉，此次建议将继续由欧盟委员会进行审议，随后将就是否授予该药品在欧盟的许可，做出最终决定。

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安全隐患大吗？

今年7月，仑卡奈单抗被《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2024》列为药物治疗推荐，共识指出，Aβ的单克隆抗体（如仑卡奈单抗）可以有效清除Aβ，延缓AD源性痴呆患者的病程进展，患者确诊后应尽早使用。

用药后的副作用风险，是各国监管机构审批新药时所重点考虑的。关于仑卡奈单抗的疗效和安全性数据，最重要的一篇论文来自2022年底发布于《新英格兰医学杂志》的III期临床试验。试验结果显示，用药18个月时，仑卡奈单抗组患者认知和记忆功能下降的速度，较安慰剂组减缓27%。

安全性上，淀粉样蛋白相关成像异常 (ARIA)，是目前抗β样淀粉蛋白药物普遍存在的副作用。研究显示，仑卡奈单抗的ARIA-E（脑水肿）发生率为12.6%，是同类药物中最低的。同时，91%的ARIA-E事件均为轻中度，症状性ARIA-E患者的比例仅2.8%。

ARIA-H（脑出血）方面，仑卡奈单抗的ARIA-H发生率是17.3%，同样低于同类产品。其中14%均属于“微出血”，意味着在临床上经常规治疗后即可控制。而在试验中，也未出现任何与ARIA相关的患者死亡。

据了解，EMA的另一大担忧是，基因APOEε4纯合子的人有着相对高的ARIA事件发生风险。但事实上，目前学界已证实APOEε4纯合子的人发生AD的概率也更高，这部分人群存在着极大的潜在治疗需求，而相关副作用可以通过规范的临床管理加以避免。

比如，在开始用药前医生会先确定患者不存在血管畸形、动脉瘤、脑挫伤等病史，随后通过MRI检查，排除患者存在超过4处微出血、表面铁沉积症、血管源性水肿等脑部病变。而治疗开始后，患者还需定期进行核磁共振成像检测（MRI），以实时监测ARIA的风险。

一旦监测显示出现ARIA事件，根据严重程度，医生可以实时决定是否停药，并迅速做出临床处理。事实上，绝大多数ARIA事件都是轻度且可逆的，且仅多发生在治疗前3个月。

“我们在临床试验治疗的患者中，的确观察到了一部分ARIA事件，但都是非常轻微的，稍加管理即可控制。”江苏某三甲医院一位神经内科主任医师告诉“医学界”，他参与了仑卡奈单抗在中国的多中心III期临床试验。

“如果现在有一款完全没有ARIA风险，同时还可以口服，不存在输液相关反应风险的AD药物，那自然最好，但问题是没有。”前述神经内科医生告诉“医学界”。

“我们碰到过无数AD患者，他们逐渐失去记忆力、认知能力和生活能力，最终不可避免走向死亡，而作为医生却无法阻止悲剧发生。现在有了被证明有效的新药物，虽然存在一定的副作用风险，但也是可控的。我们认为这已经是AD治疗史中革命性的进步。”这位医生说。

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我国已有百位患者接受了治疗

今年1月9日，仑卡奈单抗获得了我国国家药监局批准，用于治疗由AD引起的轻度认知障碍和AD轻度痴呆。

6月26日，复旦大学附属华山医院神经内科开出了我国第一张仑卡奈单抗的处方，为6名AD早期患者进行了输注治疗。此后，包括北京宣武医院、上海市精神卫生中心、广州医科大学附属第二医院、浙江省人民医院、中南大学湘雅医院等在内，我国各省医疗机构均已将其运用于临床治疗。

目前，国内使用仑卡奈单抗治疗AD患者数最多的地方是海南博鳌乐城。从去年起，通过先行先试政策，已有近百位中国患者在该地进行了用药。

“目前国内首批用药患者对药物治疗的整体满意度较好，一项大型全球III期临床研究结果显示，该药表现出显著的疗效和良好的安全性，患者用药3个月即明显降低Aβ负荷，18个月有效缓解疾病进展27%；60%更早期患者实现病程逆转。”上海瑞金医院神经内科主任医师汤荟冬表示。

据汤荟冬介绍，2023年4月发布于《神经病学和治疗》的模拟模型评估数据则显示，联合使用仑卡奈单抗和胆碱酯酶抑制剂治疗，能使阿尔茨海默病患者的病情进展平均延迟2到3年。

“在真实世界的药物使用中，除了证实脑内淀粉样斑块沉积外，不能以认知评估的分数作为能否使用该药的一票否决手段，有专科经验的医生尤其是有该药使用经验的医生的判断尤为重要。”汤荟冬说。

上海瑞金医院神经内科主任刘军则表示，自2023年12月瑞金海南医院完成了仑卡奈单抗在国内的首例应用后，已积累近百例用药经验，根据海南博鳌研究型医院先行先试的病例，发现用药前充分的评估十分重要。“目前，团队制定了全面的评估方案，发现与治疗效果密切相关的影像学和血清学指标，可以最大化预估药物疗效，同时预判副反应发生风险。”

据了解，在仑卡奈单抗的全球多中心III期临床试验达到为期18个月的主要终点后，目前“开放标签拓展期”仍在持续积累长期有效性及安全性数据，期待后续结果的公布能为广泛的早期AD患者带来更多希望。

2023年7月17日，《美国医学会杂志》发表社论《开启阿尔茨海默病治疗新时代》指出，尽管还谈不上“治愈”，但类似β淀粉样蛋白抗体药的靶向新药出现，将最终改变AD的研究和临床前景。

“精准的AD早期诊断、个性化的收益风险比评估，以及强调AD全程的疾病管理，将随之愈发受到重视。”社论指出。

参考文献：

1: 阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2024，https://rs.yiigle.com/cmaid/1508550

2: European medicines watchdog rejects Eisai's new Alzheimer's drug，https://www.japantimes.co.jp/news/2024/07/27/japan/science-health/europe-watchdog-alzheimers-drug/

3: EU regulator rejects Alzheimer's drug lecanemab，https://www.bbc.com/news/articles/crgm0v1ne08o

4: Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948

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